銀屑病關節炎生物制劑治療療效臨床觀察

席秀蓮

（內蒙古興安盟人民醫院，內蒙古 興安）

0 引言

銀屑病屬于一種自身免疫性皮膚病，多累及患者遠端指間關節，且伴有發熱等全身癥狀，以男性為主要發病群體，其病理機制尚不清晰，與遺傳、內分泌、感染、精神神經等因素有著密切聯系，不僅具有遷延難愈的特點，還會增加患者殘疾和死亡的概率[1]。目前，臨床治療主要應用抗風濕藥、非甾體類消炎藥、糖皮質激素等，但是患者耐受度不高。隨著生物制劑的應用，患者產生的不良反應明顯減少，取得了良好的臨床療效。現就銀屑病應用生物制劑治療效果予以綜述。

1 銀屑病的免疫發病機制

很多學者認為銀屑病是由皮膚組織病理中浸潤的T淋巴細胞導致，是一種免疫炎癥介導疾病，其病理機制是皮膚抗原提呈細胞經過加工、處理、抗原，并與初始T淋巴細胞共同作用形成記憶-效應T細胞，細胞經人體循環達至皮膚，形成放大免疫級聯反應。而放大免疫級聯反應與細胞免疫和體液免疫有著密切聯系，由于Thl細胞能夠分泌細胞因子干擾素(interferon，IFN)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)，Th2分泌白介素(interleukin，IL)一3、4、5、6、10、13及巨噬細胞集落刺激因子(granulocytemacrophage colony-stimulatingfactor，GM—CSF)，從 而 致使機體產生銀屑病。形成的細胞因子中，IL-8能夠促進中性粒細胞和T淋巴細胞的形成和釋放，而釋放的中心性粒細胞和T淋巴細胞能夠加快新生血管形成速度和角質細胞的繁殖[2]。白介素能夠促進角質細胞增殖，加快心血管生成，并刺激其他細胞因子生成，活化T細胞，對放大炎癥級聯反應有著明顯的促進作用。TNF-a指標由T淋巴細胞分泌，是一種細胞因子，能夠促進角質形成，致使細胞內產生細胞間粘附因子以及主要組織相容性抗原類分子，從而使角質轉變為細胞內角質蛋白，出現細胞增殖、角化不全、表皮突延等現象，形成炎癥浸潤和微血管。

2 生物制劑簡介

生物制劑是一種利用生物學技術制成的生物活性制劑和免疫制劑，能夠對機體內某種蛋白分子進行干擾或者模擬，適用于血液系統疾病、內分泌系統疾病的防治、診斷和治療。近年來隨著生物制劑在各種免疫性疾病的應用，很多針對銀屑病皮損的生物制劑逐漸生成，已經獲得批準治療的銀屑病生物制劑包括2種干擾T細胞功能的生物制劑、3種抑制TNF-a的單克隆抗體、1種抑制TNF-a的可溶性受體，具體為阿法西普、依法利株單抗、英利浦單抗、阿達木單抗、法利木單抗、依那西普。其次還包括直接作用于II-23和IL-12的p40亞基的單克隆抗體、2代生物制劑、抑制IL-23和IL-12亞基的生物制劑，都已進入臨床試驗后期。另外優特克和戈利木單抗分別進入III期臨床試驗和美國藥品管理批準階段，而依法株單則因患者應用后出現多灶性進展性白血病而退出市場[3]。

3 用于治療銀屑病的生物制劑

3.1 TNF-a拮抗劑

TNF-a拮抗劑能夠有效治療銀屑病關節炎、類風濕關節炎、強直性脊柱炎等疾病[4]。

3.2 依那西普

依那西普屬于一種TNF-a受體可溶性融合蛋白，由人免疫球蛋白G1（immunogolbulin G1，IgG1）的Fc和人P57 TNF-a組成，對TNF-b和TNF-a有著良好的抑制作用，已經投入市場中使用。相關臨床研究表明，該藥物能夠有效治療關節病性銀屑病中重度斑塊狀尋常型銀屑病。有學者設計了一個關于生物制劑的中心雙盲臨床試驗，通過對依那西普不同劑量治療銀屑病的臨床療效得出結論，依那西普劑量的調整會影響皮損治療效果，但是不會對關節癥狀產生影響[5]。

3.3 英夫利普單抗

英夫利普單抗由基因重組的人鼠嵌合和INF-a免疫蛋白亞類單克隆抗體組成，能夠通過補體介導和抗體依賴的細胞毒機制，將TNF-a清除形成新的細胞；同時也能夠通過低親和力與結合膜結合形成TNF-a，還能通過高親和力將可溶性TNF-a有效清除，從而維持生物水平的穩定性。臨床研究表明該藥物誘導P53相關角質能夠使細胞凋亡。于2006年該藥物在中國上市，藥物應用方式為靜脈注射，注射劑量為每千克5mg，服用次數分別為在0、2、6周給藥，隨后將給藥周期調整至每八周一次。該藥物適用于依那西普藥物不耐受或者由使用禁忌的患者，也可應用于病情發展較快的前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PsA）患者，有良好的治療效果。例如：于0、2、6周給PsA患者應用英夫利普藥物靜脈滴注200mg能夠明顯緩解患者關節疼痛，縮小皮疹面積，且未出現不良反應，臨床用藥安全性較高[6]。

3.4 阿達木單抗

阿達木單抗由抗TNF-a單克隆抗體和人重組IgGI組成，能夠與細胞表現的P57和P55相互作用，從而阻斷TNF-a的生物學作用，但與英利普單抗比較具有較低的免疫源性，刺激機體產生中和抗體的能力較弱。有學者將該藥物用于重度銀屑病治療中與英利浦單抗對照，研究結果表明，英利普單抗的治療效果明顯優于阿達木單抗，但是阿達木單抗的治療效果與依法利珠單抗、依那西普等生物制劑比較具有明顯優勢，且阿達木單抗的不良反應較少，患者的依從性良好、耐受度較高。但是值得注意的是盡量不要將該藥物應用于呼吸道感染、腫瘤患者疾病治療中。同期有學者對1例應用阿達木單抗出現面部色素沉著進行研究分析，研究表明，與阿達木單抗的免疫抑制作用有著密切聯系[7]。

3.5 戈利木單抗

戈利木單抗屬于一種TNF-a的全人源化IgGI單克隆抗體，其作用機制與阿達木單抗一致，該藥物半衰期較長，能夠達至兩周，給藥劑量為每次50mg，給藥次數為每月一次，給藥方式為皮下注射，該藥物對活動性PsA疾病有著良好的治療效果[8]。

3.6 阿法西普

阿法西普是首個應用于中、重度銀屑病治療中的藥物，屬于一種重組融合蛋白，是APC表面的協同刺激分子白細胞功能相關抗原-3和Fe段和人IgCI，能夠結合T細胞表面CD2，并將白細胞功能相關抗原-3和CD2的相互作用阻斷，從而減少T細胞活性。有學者對該藥物治療的22例重度銀屑病患者進行研究，所有藥物使用阿法西普后T淋巴細胞均明顯減少，且未出現嚴重不良反應。另有學者對不同劑量的阿法西普進行臨床試驗，研究期間給患者應用50mg阿法西普，持續治療兩次，之后維持藥物應用劑量不便，將給藥時間調整至每周一次。發現患者應用藥物后體質量明顯增加，臨床效果不顯著。但若給其應用阿達木單抗，肥胖患者的治療效果較差，故選擇英利浦單抗是肥胖銀屑病患者的最佳選擇。

隨著INF-a拮抗劑的廣泛應用，III期臨床試驗表明阿達木治療皮膚病起始反應率明顯高于依那西普，但是低于英利浦單抗，用藥一年后，患者逐漸喪失對生物制劑的反應，只能被迫更換其他生物制劑或者其他藥物。在進行回顧性分析時發現，應用阿達木單抗和英利浦單抗兩種生物制劑與依那西普對照，發現不出現抗核抗體和抗雙鏈DNA抗體患者比出現這些抗體患者對生物制劑有更好的反應性。其次MTX和小劑量糖皮質激素與其他三種生物制劑治療皮損的臨床療效明顯較好。

綜上所述，生物制劑對不同程度的銀屑病有良好的治療效果，是臨床一項重要突破。若患者病癥較輕可給患者應用光療和局部外用藥方法治療，若患者病癥較為嚴重，則應給患者實施生物制劑療法，能夠減少不良反應，提高患者耐受度，但是由于生物制劑價格較為昂貴，且遠期治療效果不明確，所以仍需不斷進行臨床探究，以期在銀屑病治療中發揮更大的作用。