利妥昔單抗治療兒童特發性膜性腎病的療效分析

白玲，陸晨

（1.新疆醫科大學，新疆 烏魯木齊；2.新疆維吾爾自治區人民醫院，新疆 烏魯木齊）

0 引言

特發性膜性腎病（Idiopathic Membranous Nephropathy,IMN）是成人常見的腎病綜合癥類型之一，占成人腎病綜合癥的20%～30%[1-2]。本病臨床表現輕重不一，預后差別較大，有資料顯示，如果不接受規范化的治療，約有50%～60%的患者在10～20 年后進展為終末期腎病[3]。本病也是腎小球疾病中導致終末期腎病的第二大原因[4-5]。它的病病理上主要表現為腎小球基底膜上皮下彌漫的免疫復合物沉積伴基底膜增厚[6]，而兒童相對少見，比例不足5%[7]。近年來兒童特發性膜性腎病也越來越受到重視，全球范圍內，兒童特發性膜性腎病的發病率為0.1/100000/年。據我國最新的數據顯示兒童膜性腎病的發病比例約為7.5%，有升高趨勢。對于兒科腎臟病醫生來說特發性膜性腎病的治療同樣也是十分棘手的，大部分的病人用傳統的藥物治療效果欠佳，恢復時間長，停藥后容易復發，屬于難治性腎病。

單克隆抗體是一類被批準用于治療多種疾病的快速發展的高分子量藥物[8]，近年來這類藥物治療的方法越來越多地被用于腎小球疾病的治療[9]。利妥昔單抗（Rituximab, RTX）是一種嵌合鼠/人的單克隆抗體，含有1328 個氨基酸，是由鼠抗CD20單克隆抗體的可變區Fab 和人IgG1 抗體恒定區Fc 片段構成。直接抑制CD20表達B 細胞，被用于治療增殖的疾病[10]。該抗體與縱貫細胞膜的CD20抗原特異性結合。此抗原位于前B 和成熟B 淋巴細胞，在造血干細胞、后B 細胞、正常血漿細胞或其他正常組織中不存在。該抗原表達于95%以上的B 淋巴細胞型的非何杰氏淋巴瘤。在與抗體結合后，CD20不被內在化或從細胞膜上脫落。CD20不以游離抗原形式在血漿中循環，因此，也就不會與抗體競爭性結合。RTX 與B 淋巴細胞上的CD20結合，引發B 細胞溶解的免疫反應。細胞溶解的可能機制包括補體依賴性細胞毒性（CDC）和抗體依賴性細胞的細胞毒性（ADCC）。因此首先被用于B細胞淋巴瘤，取得了很好的療效，提高了B 細胞淋巴瘤的緩解率和生存時間。1997 年RTX 被美國FDA 批準用于治療非霍奇金淋巴瘤。接著，RTX 被FDA 批準用于血管炎，包括抗中性粒細胞性血管炎、慢性淋巴細胞白血病、多發性硬化，也就是說，隨著對B 淋巴細胞的作用機制認識的深入，RTX的治療范圍已經從B 細胞惡性腫瘤擴展至類風濕性關節炎，系統性紅斑狼瘡等B 細胞紊亂相關性疾病，且發現RTX 能緩解腎臟病變，減少尿蛋白量，提高腎小球濾過率。因此RTX也已經被用于FSGS、MN、SLE 以及微小病變。鑒于RTX 近年來越來越多的應用于腎小球疾病的治療。本研究將RTX運用于特發性膜性腎病的兒童，了解RTX 對于傳統治療效果欠佳的特發性膜性腎病治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取2012 年1 月至2016 年6 月在新疆維吾爾自治區人民醫院診治的腎病綜合征患兒12 名，這些患兒均為口服激素4～6 周后，尿蛋白持續未緩解，行腎活檢術，結果提示為：特發性膜性腎病Ⅱ型。對其治療的過程進行分析，該組患兒發病初發病初期均經過口服足量激素4～6 周，腎活檢后明確為特發性膜性腎病Ⅱ型，均給予了環磷酰胺沖擊治療6～8 療程，后給予口服他克莫司膠囊治療維持，部分治療效果欠佳，部分藥物減量病情反復。經家長同意后該組患兒給予口服激素+他克莫司膠囊+RTX 治療，將該組患兒用RTX 治療前作為對照組，將患兒進行RTX 治療后作為觀察組，采用自身對照的方法，觀察RTX 治療膜性腎病的治療效果，比較患兒用激素+他克莫司膠囊治療時尿蛋白轉陰的時間、尿蛋白陰性持續及口服激素的最小劑量和患兒加用RTX 治療后尿蛋白轉陰的時間、尿蛋白陰性持續及口服激素達到的最小劑量。

1.2 診斷標準

腎病綜合征：采用兒科學（第八版）腎病綜合征的診斷標準。

耐藥型腎病綜合征：根據中華醫學會兒科分會腎臟學組《激素耐藥型腎病綜合征診治循證指南（2016）》作為難治性腎病的診斷標準。

膜性腎病Ⅱ型：根據腎活檢病理學（第二版）作為膜性腎病的診斷標準。

1.3 治療方法

患兒確診腎病綜合征后，均口服醋酸潑尼松片2 mg/kg/d（最大量不超過60 mg/d），口服4～6 周后，尿蛋白持續未轉陰，經患兒家長同意，完善腎活檢，病理報告提示：特發性膜性腎病Ⅱ型，均給予口服激素+環磷酰胺沖擊治療（環磷酰胺針劑按8～10 mg/kg/ 次，2 次/ 療程，劑量小于400 mg/ 次，前4個療程采用2 周/療程，后2～4 個療程4 周/療程）共6～8 療程，環磷酰胺治療效果欠佳或累計劑量足夠（150 mg/kg）后，再給予他克莫司膠囊口服治療（按0.05 mg/kg/d，藥物濃度維持在4～8 ng/mL）。復查入院時，完善相關檢查，24 h 尿蛋白定量在3.0～6.0 g/24 h，完善CD19的檢查，經家長同意12 名患兒均給予RTX 治療（按375 mg/m2，靜脈滴注，1 次/周，1～4 次）。

1.4 療效評價標準

顯效：浮腫緩解，尿蛋白在1 個月內轉陰且6 個月內無復發；有效：浮腫緩解，尿蛋白定量下降50%；無效：6 個月內尿蛋白定量下降不足50%，甚至加重。

1.5 統計學方法

所有數據采用SPSS 19.0 軟件進行統計學處理，計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，計量資料采用（±s）表示組間比較采用t檢驗，兩組以上比較采用方差分析，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患兒加藥前后臨床療效比較

患兒加用RTX 后，療效明顯優于用藥前，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 患者加藥前后臨床療效的比較[n(%)]

2.2 患兒用藥前后藥物起效時間及病情緩解時間比較

患兒用藥后臨床癥狀緩解時間明顯較用藥前縮短，差異有統計學意義（P＜0.05），用藥后患兒激素持續減量口服情況下，臨床癥狀緩解時間明顯較用藥前延長，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 患者用藥前后起效時間及同等量激素口服情況下緩解時間（±s, h）

表2 患者用藥前后起效時間及同等量激素口服情況下緩解時間（±s, h）

時間 顯效時間 緩解持續時間用藥前 10.50±7.26 7.33±4.64用藥后 1.67±1.05 16.42±8.22 t 4.71 -4.23 P＜0.05 ＜0.05

2.3 患兒用藥后激素可以減到的最小劑量進行比較

患兒經過RTX 治療后保持病情緩解，口服激素劑量可以達到的最小值，與用藥前進行比較差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 患者用藥前后尿蛋白陰性時口服激素達到的最小劑量（±s）

表3 患者用藥前后尿蛋白陰性時口服激素達到的最小劑量（±s）

時間 最小口服激素量（mg）用藥前 15.63±5.63用藥后 7.5±5.97 t 8.88 P＜0.05

2.4 患者用藥次數不同對患兒緩解時間的影響

根據患兒靜點RTX 次數的不同將患兒分為三組，對3 組患兒病情的持續緩解的時間進行對比。發現單位時間內用藥次數多的患兒緩解時間明顯長于用藥次數少的患兒，采用方差分析，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 患者用藥次數不同對患兒緩解時間的影響（n）

單位時間內用藥次數多的患兒病情緩解時間明顯長于用藥次數少的患兒。2 例患兒1 月內治療4 次（即每周1 次治療），持續緩解48 個月，已停用激素+他克莫司膠囊36 個月。2 例1 個月內治療2 次的患兒平均緩解時間在2 年左右，其余1 月內用藥1 次的患兒平均患兒時間13 個月左右。

2.5 患兒用RTX 后不良反應發生情況

12 例患兒用RTX 出現2 例不良反應（17%），1 例主要表現為全身皮疹1 例，另1 例表現為腹部不適，對癥治療后緩解。

3 討論

特發性膜性腎病是成人臨床常見的腎小球疾病，兒童的發病較少。近年研究發現兒童特發性膜性腎病有升高趨勢。臨床上多表現為腎炎性腎病的表現，除蛋白尿、高血脂、低蛋白血癥及輕重程度不一的浮腫外，患者還有血尿或高血壓的表現，經腎活檢檢查后可以明確診斷。特發性膜性腎病屬于難治性腎病，單純口服激素治療，效果欠佳。腎活檢明確診斷后，可以給予免疫抑制藥物環磷酰胺靜點或口服他克莫司膠囊治療。往往部分病人治療效果欠佳。如不規律治療，患者多在20～30 年出現腎功能衰竭的表現。積極有效的治療對于減少蛋白尿，保護患者的腎臟功能十分重要。

近年來隨著對原發性膜性腎病的深入研究，了解原發性膜性腎病為自身免疫相關的疾病，與遺傳有很大的關系，越來越多的研究表明將RTX 運用到原發性腎病的治療效果顯著。

本研究通過對1 組確診膜性腎病Ⅱ型患兒12 例，自身加用利妥單抗治療前后進行對比，發現加用RTX 治療后，患兒尿蛋白轉陰時間明顯縮短，患兒尿蛋白陰性持續時間也明顯延長，部分患兒激素及免疫抑制藥物可以停藥，或達到用藥前不能達到的小劑量。一年之內復發的次數也明顯減少。且用藥后一年后出現病情復發的患兒，其臨床床癥狀尤其是浮腫程度明顯較用RTX 之前的浮腫程度輕，患兒血漿白蛋白下降程度也明顯較用藥之前復發時高，下降的時間也明顯較用藥前減慢，在用藥的12 例患兒中，沒有發生1 例嚴重副作用的病例，其中2 例發生皮疹的患兒對癥治療后，很快緩解。

RTX 是一種新型的抗腫瘤藥物，主要針對B 淋巴細胞CD19，特發性膜性腎病患兒經治療后CD19往往下降至0～4 個/μL，而患兒的尿蛋白也明顯減少，轉陰。經過6～48個月，復查發現，患兒CD19水平恢復至正常或稍高，往往多數患兒出現病情的反復，再次經RTX 治療后，患兒的尿蛋白仍可很快保持陰性水平。本研究發現，利妥單抗治療不同次數對于患兒的預后也有不同的影響，在本研究12 例患兒中，其中2 例患兒，1 次/周RTX 治療，連續用藥4 周，2 例患兒，1 次/ 周RTX 治療，連續用藥2 周，其他患兒均為靜點一次RTX 治療，3 組患兒的尿蛋白持續陰性的時間明顯不同，經過4 次治療的患兒在隨訪期間未再出現復發，經過2 次治療的患兒在隨訪期間，一般在2 年左右再次出現尿蛋白陽性，而經過一次治療的患兒多在用藥6～18 個月再次出現尿蛋白。有國外研究結果顯示，采用單次治療可以緩解膜性腎病患者的蛋白尿，但也有文獻報道，低劑量的RXT 治療特發性膜性腎病效果欠佳。重復給藥可以降低RTX 的清除率，與本研究的結果相符合。

綜上所述，RTX 治療原發性膜性腎病，療效顯著，不良反應少，是治療原發性膜性腎病的有效藥物。在傳統藥物治療效果欠佳，或者腎活檢提示膜性腎病后，都可以采用RTX 來進行治療。