生化標(biāo)志物在評估心力衰竭預(yù)后中的研究進(jìn)展

張?zhí)N涵，劉地川

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶 400010)

0 引言

心力衰竭是一種復(fù)雜的疾病，是大多數(shù)心血管疾病的最終歸宿。因此，應(yīng)用便捷、簡單的標(biāo)志物來評估心血管疾病患者病情的預(yù)后在優(yōu)化疾病臨床治療及改善患者生活質(zhì)量方面有著至關(guān)重要的意義。近年來有諸多研究表明各種生物標(biāo)志物在評估心力衰竭患者病情嚴(yán)重程度及疾病預(yù)后中有著重要作用，進(jìn)一步評估及應(yīng)用這些生物標(biāo)志物可能會在改善患者發(fā)病率和死亡率方面取得益處。現(xiàn)就心力衰竭預(yù)后相關(guān)的生物標(biāo)志物進(jìn)行綜述。

1 2，5-OH 維生素D

維生素D是一種固醇類衍生物，過去我們常常把它和骨穩(wěn)態(tài)聯(lián)系到一起，近年來，維生素D在心血管疾病中的作用越來越受到人們的關(guān)注。在臨床中，我們常常通過測定維生素D代謝產(chǎn)物，2，5-OH維生素D在血清或者血漿中的水平來評估體內(nèi)維生素D的狀態(tài)。有研究表明[1]，在新發(fā)射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭患者或者無臨床癥狀的舒張功能障礙患者中，較低水平的血清2，5-OH維生素D與心血管住院率增加相關(guān)；同時在矯正了年齡、NT-proBNP基線值、選定的基線特征及合并癥后發(fā)現(xiàn)，較低水平的血清2，5-OH維生素D與上述患者首次心血管住院相關(guān)。 另一項研究[2]同樣證實了維生素D在心力衰竭中的預(yù)測價值，發(fā)現(xiàn)血清2，5-OH維生素D水平與慢性心力衰竭患者的心肺運動試驗參數(shù)(峰值攝氧量、二氧化通氣當(dāng)量斜率)呈正相關(guān)，與MECKI[3](代謝運動試驗數(shù)據(jù)結(jié)合心臟和腎臟指標(biāo))的評分呈負(fù)相關(guān)，從而表明血清2，5-OH維生素D水平與慢性心力衰竭患者病情嚴(yán)重程度及不良臨床結(jié)局相關(guān)，且在維生素D缺乏患者中更為顯著。

2 生長分化因子(GDF)-15

氧化應(yīng)激與心力衰竭的病理生理過程密切相關(guān)。生長分化因子(GDF)-15是轉(zhuǎn)化生長因子-β超家族成員，是一種應(yīng)激反應(yīng)蛋白。GDF-15通過多種應(yīng)激源對心肌細(xì)胞產(chǎn)生強(qiáng)烈的正向調(diào)節(jié)作用[4]。最近的一項研究表明[5]，生長分化因子15是預(yù)測慢性心力衰竭患者死亡風(fēng)險的一種生物標(biāo)志物。在慢性心力衰竭患者中，GDF-15水平顯著升高，并與全因死亡率呈分級關(guān)系。同時GDF-15水平與NYHA功能分級及NT-pro BNP水平分層有顯著相關(guān)性，并且可以對NYHA功能分級及NT-pro BNP水平分層原有的風(fēng)險分層進(jìn)一步細(xì)分，提供疾病預(yù)后信息，評估慢性心力衰竭患者死亡風(fēng)險。

3 單核細(xì)胞

單核細(xì)胞作為一種具有免疫及促炎癥功能的細(xì)胞，有著大量的生物學(xué)功能。在心力衰竭中，單核細(xì)胞通過激活各種基質(zhì)金屬蛋白酶、釋放細(xì)胞因子，參與心肌功能障礙及心室重塑[6,7]。Gideon[8]等的研究表明單核細(xì)胞計數(shù)與慢性心力衰竭患者長期存活率相關(guān)。在其研究中，單核細(xì)胞百分比較高的亞組，長期存活率明顯高于單核細(xì)胞百分比較低的亞組，且與患者左室射血分?jǐn)?shù)是否保留無明顯聯(lián)系。在矯正了年齡和性別后，單核細(xì)胞百分比最低的亞組死亡風(fēng)險比明顯高于其余分組。同時Elena[9]等的研究表明單核細(xì)胞亞群與心衰患者全因死亡、復(fù)合終點相關(guān)。單核細(xì)胞亞群絕對細(xì)胞計數(shù)及其百分比分布在評估心力衰竭患者預(yù)后方面有一定的價值。故綜上說明單核細(xì)胞在評估心力衰竭預(yù)后中有其獨特的作用。

4 紅細(xì)胞分布寬度

紅細(xì)胞分布寬度(red cell distribution width，RDW)是一種定量測定循環(huán)紅細(xì)胞大小的指標(biāo)。在一項[10]關(guān)于驗證和分析紅細(xì)胞分布寬度對因急性心衰住院患者的預(yù)后作用的研究中，對897例心衰患者(年齡≥65歲)進(jìn)行研究，所有患者均為首次因急性失代償性心力衰竭入院，研究表明：上述患者RDW與隨訪一年的全因死亡率、出院后30天死亡率相關(guān)，RDW是一個重要的預(yù)測死亡的獨立預(yù)測因素。LARRY A等[11]研究同樣證實了RDW作為心力衰竭預(yù)后指標(biāo)的價值：RDW與不良結(jié)局密切相關(guān)；RDW增加與全因死亡率，全因住院率及死亡率復(fù)合終點有顯著關(guān)聯(lián)，RDW對于心衰的預(yù)后意義不弱于心功能分級、年齡等因素。同時該研究還評估了RDW與鐵代謝、炎癥細(xì)胞因子、貧血相關(guān)生物標(biāo)志物的聯(lián)系，發(fā)現(xiàn)增加的RDW與高血紅蛋白、高促紅細(xì)胞生成素、低血清鐵飽和度、高IL-6水平相關(guān)，表明心衰患者RDW升高，可能是多個病理生理過程(貧血、炎癥應(yīng)激、鐵代謝受損)共同作用的最終結(jié)果。

5 鈉尿肽家族

鈉尿肽家族作為經(jīng)典的心力衰竭診斷及疾病預(yù)后的標(biāo)志物已經(jīng)得到大家廣泛的認(rèn)可。鈉尿肽家族成員通過擴(kuò)張外周血管、利鈉、利尿、抑制心肌肥厚,降低交感神經(jīng)系統(tǒng)活性發(fā)揮其對心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用[12,13]。Nunez等[14]的研究，評估了腦自然肽氨基端前體蛋白(N-terminal pro B-type natriuretic peptide，NT-proBNP)縱向數(shù)值及NT-proBNP聯(lián)合糖類抗原125(CA125)縱向數(shù)據(jù)在急性心力衰竭患者預(yù)后中的作用：表明NT-proBNP縱向軌跡與急性心衰患者長期死亡率有顯著關(guān)系，聯(lián)合上述兩種標(biāo)志物可進(jìn)一步改善急性心力衰竭患者全因死亡率的風(fēng)險分層。中區(qū)前心房利鈉肽(midregional pro-atrial natriuretic peptide，MR-proANP)作 為 心房利鈉肽(atrial natriureticpeptide，ANP)的生物活性物質(zhì)在心衰預(yù)后評估中同樣有價值。Jonas等[15]研究揭示了MRproANP與社區(qū)居住患者的全因死亡率及不良臨床結(jié)果(不良心腦血管事件、肺栓塞等)相關(guān)。在Stephan等[16]的研究中，驗證了MR-proANP的預(yù)后價值，評估了NT-proBNP和MRproANP在慢性心衰患者預(yù)后中的相互聯(lián)系：MR-proANP慢性心衰患者死亡的獨立預(yù)測因子；同時MR-proANP可以增加NT-proBNP對于心衰預(yù)后的評估能力，特別是在肥胖及腎功能正常的慢性心衰患者中。由此可見在經(jīng)典的應(yīng)用BNP、NT-proBNP基線數(shù)值評估預(yù)后的基礎(chǔ)上，鈉尿肽家族成員還能在縱向數(shù)據(jù)、多元聯(lián)合等方面更加精準(zhǔn)發(fā)揮其預(yù)后價值。

6 肌鈣蛋白

肌鈣蛋白時肌細(xì)胞損傷的標(biāo)志。血清心肌肌鈣蛋白水平的升高對缺血性心臟病診斷和危險分層有重要的臨床意義。近年來，肌鈣蛋白對于其他心血管疾病的意義逐漸被發(fā)現(xiàn)。一項[17]關(guān)于在射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭患者中高敏感性肌鈣蛋白I(High-sensitivity troponin I，hs-Tn I)的應(yīng)用表明：hs-TNI升高與高齡、心臟重構(gòu)和舒張功能障礙有關(guān)，與患者復(fù)合終點風(fēng)險增加相關(guān)。同時Tuoyo O等[18]研究發(fā)現(xiàn)hs-TNI作為心衰預(yù)后的標(biāo)志，與患者是否并發(fā)冠狀動脈事件無明顯聯(lián)系：在繼發(fā)于非缺血性心肌病的射血分?jǐn)?shù)下降型心力衰竭患者中，入院時肌鈣蛋白I水平是出院后6個月因急性失代償心衰再住院的獨立預(yù)測因子。[18-20]對于心力衰竭中肌鈣蛋白釋放的機(jī)制尚不完全明確，除了繼發(fā)于缺血性心肌病外，細(xì)胞外基質(zhì)、炎性細(xì)胞因子、氧化應(yīng)激等因素被證明有其有關(guān)。

7 總結(jié)與展望

心力衰竭綜合征的病理生理過程極其復(fù)雜，涉及心室結(jié)構(gòu)功能障礙、神經(jīng)激素激活、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等多個過程。通過探索這些過程中的標(biāo)志物有助于評估疾病預(yù)后及風(fēng)險分層。另一方面由于其復(fù)雜性，單一循環(huán)生化標(biāo)志物的評估能力有一定的局限性。通過聯(lián)合多個標(biāo)志物，多維度進(jìn)行分析，會使結(jié)果能加準(zhǔn)確、有價值。同時為了更加了解這些標(biāo)志物的特性，提示我們需進(jìn)一步探究上述病理生理過程，明確其相關(guān)原理，為優(yōu)化患者診療方案及預(yù)后評估提供可靠的依據(jù)。