米力農治療心力衰竭的臨床進展

汪佩，姬新才

(1.西安醫學院，陜西 西安 710021；2.陜西省人民醫院急診內科，陜西 西安 710068)

0 引言

心力衰竭(Heart failure，HF)被認為是現代世界上非常常見的一種流行病，影響大約1%至2%的成年人口。它表現出一種多因素的全身性疾病，在心臟損傷后，其結構、神經體液、細胞和分子機制被激活并維持生理功能，這些協調、復雜的過程導致容量超負荷、交感神經活動增加、循環再分配，并導致出現不同的臨床體征和癥狀。由于死亡率、發病率高，需要住院治療，不斷給臨床和公共衛生系統帶來壓力。在歐洲和北美，對于40歲的年輕人，一生中出現心力衰竭的風險約為五分之一[1,2]。心力衰竭最重要的決定因素是其持續發展。不斷優化藥物療法、介入治療及外科治療為心力衰竭的治療提供了新的機會。

米力農作為Ⅲ型磷酸二酯酶(PDE-3)抑制劑，它通過改善心肌收縮力、舒張力和誘導血管舒張起作用，并具有增加心輸出量、改善左心室-動脈耦合和增強心臟機械效率的總體效果。其作用過程與洋地黃及兒茶酚胺類藥物不同，它通過抑制PDE-3增加細胞內cAMP水平，促進鈣進入心肌細胞，從而產生增強心肌收縮力。同時，血管平滑肌中cAMP水平的增加，促進了鈣從平滑肌細胞中的移除，從而產生血管舒張特性[3]。有研究顯示，口服米力農對中度至重度心力衰竭的臨床評估顯示出明顯的有益作用[4]。本研究本篇綜述主要對米力農的藥理學、藥代動力學及對心力衰竭的治療應用進展進行概述，期待米力農在心血管疾病治療方面獲取新的成果。

1 藥理作用

米力農，作為PDE-3抑制劑，選擇性地抑制血管平滑肌和心臟中PDE-3內酶，從而防止細胞內cAMP降解，提高細胞內cAMP的水平，心肌中cAMP的升高會導致心肌收縮力增加，而在血管平滑肌中則會松弛[5]。PDE-3抑制劑的正性肌力作用不是直接刺激心肌細胞中β腎上腺素能受體的結果，在心臟中，cAMP通過調節興奮收縮耦聯進一步調節心肌收縮強度：通過肌內膜處L型鈣通道的cAMP和蛋白激酶A激活If通道，使肌漿網上的電壓依賴性鈣通道開放，肌漿網內的鈣離子釋放到胞漿，從而導致收縮期心肌細胞胞漿內的鈣離子濃度增加，提高心肌收縮力，增加心排血量[6,7]。血管平滑肌細胞內cAMP的增加會激活cAMP依賴性蛋白激酶(PKA)，進而使肌球蛋白輕鏈激酶磷酸化并使之失活，抑制肌球蛋白輕鏈磷酸化，促使肌漿網內鈣重分布，增加了鈣從平滑肌細胞中的去除，引起血管舒張[8]。

2 藥代動力學

米力農半衰期在2-2.5小時之間，具有較高的蛋白結合率(77%-96%)，其分布體積為0.4-0.45L/kg。主要通過腎臟消除，其腎臟清除率為300mL/min，在初始劑量后的8小時內，最多90%的藥物可以在尿液中回收，8小時后主要以母體形式(80%)或以葡萄糖醛酸化代謝物(10%)為主存在于尿液中，尚不具有藥理活性[9]。隨著肌酐清除率的降低，米力農的腎臟清除率降低，因此，當患者出現腎功能不全、心功能不全時米力農的半衰期將會延長[10]。

3 在心力衰竭中的臨床應用及進展

3.1 治療急性心力衰竭

急性發生的心力衰竭和慢性心力衰竭的急性發作稱為急性心力衰竭(acute heart failure，AHF)，其特點是由于心臟功能障礙引起的血液動力學和臨床狀況的顯著惡化，具有較高的發病率及死亡率[11,12]。對于大多數AHF患者而言，最主要的治療目標是減輕急性癥狀，恢復水腫，恢復或保留終末器官功能，限制住院時間和資源利用，以及減少重新住院和短期死亡率。AHF的嚴重程度可能從輕度容量超負荷到威脅生命的心源性休克和多器官衰竭[13,14]。血流動力學特點是反映AHF病情的重要依據，根據血壓水平可將AHF分為下列3種類型：高血壓性AHF(動脈收縮壓＞140mmHg)、血壓正常AHF(動脈收縮壓在90～140mmHg)、低血壓性AHF(動脈收縮壓＜90mmHg)[15]。

針對高血壓性AHF，應積極應用血管擴張藥物，米力農是具有正性肌力和血管舒張特性的聯吡啶衍生物，通過靜脈滴注可迅速被人體吸收，不僅能通過抑制PDE活性調節心肌細胞能量代謝，還可通過調節鈣轉運穩定細胞內外鈣平衡，從而增強心肌收縮功能，增加心排出量[16,17]；有研究表明，對血壓正常的AHF而言，如果充盈壓力足夠，米力農很少會降低患者的全身血壓，因為它可以改善心臟的機能，但需慎重應用擴張血管藥物；而對于血壓低的AHF患者，由于米力農更容易引起低血壓，因此應謹慎使用米力農，以避免對冠狀動脈的血液灌注產生不利影響[17]。

3.2 治療慢性心力衰竭

現已明確的是，心肌重構引起心力衰竭的重要變化，是導致慢性心力衰竭發生發展的基本機制。在心肌初期損傷以后，交感神經系統和腎素—血管緊張素—醛固酮系統(RAAS)的興奮性增高，長期、慢性地激活多種內源性的神經內分泌因子和細胞因子，可刺激纖維化，進而促進心肌重構，加重心肌損傷及心功能惡化，又反過來進一步激活神經內分泌因子和細胞因子等，形成惡性循環。因此，在治療心力衰竭過程中，阻斷神經內分泌因子及細胞因子的過度激活，阻斷心肌重構就成了關鍵環節[18]。

有研究表明，使用米力農治療慢性心力衰竭可在一定程度上降低肺動脈高壓，提升肺部順應性，短期使用米力農的臨床總有效率高于常規治療組[19]。唐愛[20]等研究結果表明，采用米力農低劑量(10mg/d)短期治療老年慢性心衰患者，治療組治療7d后的左室射血分數(LVEF)、6min步行距離、左心室收縮末期容積(LVESV)、左心室舒張末期容積(LVEDV)、左心室收縮末期內徑(LVESD)均明顯改善(P＜0.05)，提示米力農可明顯提高衰竭心肌的收縮功能。趙霞[21]等研究結果顯示，和對照組相比，觀察組患者的A峰E峰流速比值(E/A)、左室射血分數(LVEF)、心輸出量(CO)、每搏輸出量(SV)和治療前相比顯著增加(P＜0.05)，證實和常規藥物相比，米力農可全面改善心力衰竭患者心肌舒張及收縮能力，且療效顯著。另外，由于其擴血管作用溫和，不會引起反射性心率加快，因此對心肌耗氧影響不大，對血壓無影響或僅輕微降低[22,23]。同時，米力農還具有調節神經內分泌，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統活性，產生抗炎、抗氧化及抗凋亡等一系列保護心肌細胞的作用與功能，對收縮功能不全及舒張功能不全的心力衰竭均有效[24]。

3.3 治療充血性心力衰竭

充血性心力衰竭(congestive heart failure，CHF)是多種心血管疾病的臨床終末階段，其發病實質為心室泵血或充盈功能下降引發的心排血量不足和肺循環、體循環障礙，患者病情多呈現進行性改變，如不及時控制病情發展不僅嚴重影響患者生活質量，還會導致心血管疾病患者因嚴重心力衰竭而死亡[25]，因此，修復受損心肌、改善心功能、增強心臟泵血功能是臨床治療CHF的主要原則[26]。

靜脈促肌力藥物一直是治療充血性心力衰竭患者的長期治療方法，米力農在此類患者的治療中發揮了重要作用。有研究表明[9]，對于嚴重充血性心力衰竭患者，米力農可有效改善急性和慢性給藥期間的左心室功能，對患者產生有益的血液動力學作用。有研究顯示[9]，靜脈注射該藥物可顯著改善充血性心力衰竭患者18小時內的心臟血流動力值，心輸出量增加39%，肺動脈楔壓降低25%，此結果與Simonton等先前的研究相符。

3.4 治療缺血性心肌病心力衰竭

缺血性心肌病最常繼發于冠狀動脈粥樣硬化。但是，其他形式的血管疾病也可能會阻礙血液流向心臟組織。其中，心肌梗死造成的缺血性心肌壞死是發生心力衰竭的主導機制，引起缺血性心肌病的另一機制是心肌梗死后的左心室病理性重塑。由于梗死的心肌組織喪失了收縮功能，非缺血心肌細胞負荷增加，導致這些殘存的心肌細胞病理性肥大。此外，室壁瘤、心律失常和乳頭肌功能不全導致的二尖瓣返流等因素也參與心力衰竭的發生。上述這些因素的綜合導致從正常心功能到心臟擴大和心力衰竭的進展[27]。

缺血性心肌病是導致心力衰竭的一個重要原因，而心力衰竭也是缺血性心肌病發展到一定階段的必然表現[28]。故現階段常于基礎治療輔以米力農注射液作有效診治，米力農是一種具有血管擴張、正性肌力等作用的磷酸二酯酶抑制劑，可在最大正性肌力效應穩固基礎上提高患者擴張血管能力，其作用機制特點主要包括抗凋亡、抗氧化、抗炎、減少心臟前后負荷、擴張血管、雙向改善心功能等，同時可增強患者心功能與腎功能，對其神經內分泌有良性作用，且效果顯著[29]。有研究顯示[30]，在對照組(常規抗心衰治療)基礎上采用20mL生理鹽水按50ug/kg標準將米力農注射液有效稀釋后靜脈注射治療，治療時間維持約10min，再以0.5ug/(kg·min)速度作24h持續泵入，療程5d，可觀察到：觀察組SV、EF及治療優良率指標高于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)；觀察組BNP指標低于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)。通過結果對比證明，米力農注射液治療方法在老年缺血性心肌病心力衰竭患者治療中的效果較基礎治療方法效果更佳，可有效改善老年缺血性心肌病心力衰竭患者預后。

4 劑量、用法及注意事項

推薦靜點使用米力農的負荷量25～75μg/kg(＞10min)，隨后以0.375～0.75μg/(kg·min)維持量脈滴注，即可達到有效且持久的臨床療效[31]。

臨床注意事項[32,33]：肥厚梗阻性心肌病患者禁用(可使流出道梗阻加重)；用藥期間監心率、心律、血壓，可隨時調整劑量；室性心律失常，只要及時發現，給予利多卡因、胺碘酮及時治療；房撲或房顫患者，在應用米力農之前應先用洋地黃；因本藥有較強的血管擴張作用，嚴重低血壓和血容量不足者減量使用；因其腎臟排泄，與血液濾過和血液透析同時應用時要考慮適當增加劑量。

5 結論

米力農是一種非洋地黃類、非兒茶酚胺類的正性肌力藥物，通過靜脈滴注可快速被人體吸收。作為心肌和血管平滑肌cAMP特異性的PDE-3抑制劑，不僅能通過抑制磷酸二酯酶活性調節心肌細胞能量代謝，還可通過調節鈣轉運穩定細胞內外鈣平衡，從而增強心肌收縮功能，加大心排出量。本藥現已被光地應用于治療心力衰竭病人。但在心肌因此米力農將會有更廣泛的臨床應用前景。