BAF(mSWI/SNF)復合物在神經發育及大腦認知中的作用

魏蓉蓉，徐馳通信作者

(中國藥科大學基礎醫學與臨床藥學學院，江蘇 南京 210000)

0 引言

哺乳動物中樞神經系統(CNS)的發育和構建，包括維持胚胎干細胞的多能性，神經祖細胞的增殖和分化，以及大腦皮層的構建都需要精確的表觀遺傳編程，包括染色質重塑介導的DNA和組蛋白乙酰化，甲基化，磷酸化等共價修飾，以及通過轉錄因子啟動相關基因的表達[1]。

ATP依賴的BAF復合物是由ATPase核心亞基和其他特定亞基組成的多聚體染色質重塑蛋白復合物，也稱為SWI/SNF。BAF復合物通過利用ATP能量將異染色質(致密的DNA區域)轉化為常染色質(開放的DNA區域)，從而保持對活躍轉錄基因的開放[2]。在神經發育過程中，特定的BAF復合物(如胚胎干細胞BAF(esBAF)等)參與介導染色質重塑，以募集相關轉錄因子維持有序的基因表達模式[3]。此外，我們還將描述BAF復合物在成體神經發生中的功能及其涉及認知功能的相關機制。

1 BAF復合物及其在染色質重塑中的作用

1984年，通過遺傳篩選發現了影響交配轉變和蔗糖生長的酵母突變體，從而發現了第一個染色質重塑復合物亞基，也就是SWI/SNF[4]。打量研究表明哺乳動物BAF(mSWI/SNF)是一種由20多個基因編碼的復合物，除了SWI/SNF直系同源亞基BRG1/BRM，BAF155/170，BAF60，BAF53a/b和BAF47外，BAF復合物還包含其他特殊裝配亞基，如BAF250a/b，BAF200，BRD7/9，BAF45a/b/c/d以及BAF57，CREST/SS18，Bcl11a/b/等[5]。并且，該復合物通過結合DNA和組蛋白結合來調控染色體核心單元核小體的結構，組裝不同的亞基和核心ATPase介導特異組織的基因轉錄[6]。

2 BAF復合物在神經發育和疾病中的作用

2.1 胚胎神經發生

胚胎腦發育是是決定出生后和成體大腦發育的關鍵階段[7]。胚胎神經發生的方式有兩種：直接神經發生和間接神經發生。早期的放射狀神經膠質樣細胞(直接分裂為神經元，即直接神經發生；而間接產生的神經源性前體(中間祖細胞，IPs)在端腦中獲得神經元命運，然后進入神經源性細胞分裂模式，即間接神經發生[8]。

在BAF亞基的特異性重組中，由三個關鍵亞基(BAF45a/d-BAF45b/c，BAF53a-BAF53b，BAF55a-BAF55b)的相互轉換，組成特異性npBAF和nBAF，調控神經發生和神經組織發育[9]。另外，在整個胚胎神經發生過程中，BAF155和BAF170亞基與Pax6轉錄因子的競爭性表達也很重要[2]。在新皮層形成的早期階段，含BAF170亞基的BAF復合物參與異染色質的形成并抑制Pax6轉錄因子相關基因(Tle1，Cux1，Tbr2)的表達，從而促進直接神經發生；之后，BAF155和BAF170競爭動態表達，BAF155表達上調，促進染色質形成，激活Pax6相關基因表達，并最終促進間接神經發生[10]。

總之，在胚胎神經發生過程中，直接神經發生和間接神經發生之間的平衡涉及npBAF和nBAF之間的轉化以及染色質的重塑，通過組裝特定的BAF亞基來控制相關基因的表達，并精確調節皮質發育以適應生理需要。

2.2 膠質發生

膠質生成作為神經發育的一部分已經得到了廣泛的研究。膠質發生是多能神經干細胞(NSC)分化產生非神經元角質形成細胞(如星形膠質細胞)的過程[11]。因此，多能神經干細胞的命運的調控對于神經發育非常重要，涉及染色質重塑復合體(如BAF復合物)和表觀遺傳程序的相關基因表達。

神經干細胞在早期分化主要產生神經元，但在后期則受到限制，并且神經膠質細胞的基因被表達，從而使神經干細胞獲得神經膠質命運[12]。BAF復合物對于出生后大腦中神經原性細胞的發育和抑制神經膠質的命運是必需的[1]，從表型上看，Cre病毒介導的BRG1基因敲除小鼠突變模型研究發現，神經干細胞難以維持并產生神經元細胞和神經膠質細胞[13]。此外，BAF復合物的BRG1和BAF170亞基的缺乏會導致早期膠質發生缺陷，從而導致神經系統疾病[1]。研究表明，包含BRG1亞基的BAF復合物能與少突膠質細胞譜系結合，調節標志物基因轉錄因子Olig2的表達并調控少突膠質細胞的產生以及分化和成熟過程[14]。

2.3 神經元遷移和成熟

神經元遷移是指神經發生過程中未成熟的神經元，其從指定位置遷移到不同形式的功能區。例如，在皮層的初始發育階段，在VZ和SVZ區域，神經膠質細胞引導未成熟的神經元向外遷移并形成層壓的皮質板[15]。研究表明，BAF亞基Bcl11a對于調節發育過程中皮質錐體神經元(PN)的徑向遷移必不可少[16]。體內介導的Bcl11a缺失發現大多數PN異常皮層遷移，導致皮層異常增生，大腦半球連接性降低。此外，新遷移的radial神經元在中部區域從多極狀態過渡到雙極狀態也需要Bcl11a表達和調控[16]。

除神經元遷移外，BAF復合物還調控神經元的特異性分化和成熟。脊髓神經元中缺乏Bcl11a發現了中樞軸突的發育不全，這導致背神經節(DRG)神經元中的主要體感神經元使背角神經支配失靈，這表明Bcl11a對于脊髓神經元的成熟和正常形態是必不可少的。此外，BAF155和BAF170亞基還調節嗅覺感覺系統中的軸突尋路和電路整合[17]。對果蠅的研究發現，BAF53a/b的缺失會導致樹突狀細胞靶向嗅覺投射神經元疾病，并且BRM亞基，BAF60c和BAF47的缺失也會干擾與感覺神經有關的樹突狀生長；而皮質神經元中BAF53b的丟失導致活性依賴性樹突生成的損害，這證明BAF53b對于樹突生成非常重要[18]。

總之，在神經元發育過程中，BAF復合物對于神經元亞型的命運，神經元遷移和神經元成熟(包括軸突成熟，路徑發現以及樹突生長和細化)都具有重要的調控作用。

3 BAF復合物對成體大腦功能的影響

3.1 成體神經發生

與胚胎神經發生相比，在中樞神經系統(CNS)中，大多數區域的成體神經發生減少。齒狀回(DG)上的顆粒下區(SGZ)和側腦室的腦室下區(SVZ)是成體神經發生的主要區域[19]。

研究表明BAF復合物和轉錄因子Pax6共同參與調節的成體神經發生對于認知功能很重要[2]。從機理上講，包含BRG1ATPase核心亞基的BAF復合物可增強神經源性分子Sox11，Nfib，Pou3f4等募集到Pax6基因的趨勢，并反饋調節和調節成體神經發生[2]。另外，許多報道表明BAF170在海馬放射神經膠質神經元和其他神經源性細胞類型中表達，并且BAF170的缺乏引起神經源性細胞向星形膠質細胞的趨勢增加，這證明了BAF170在神經發生中的必要性[20]。新生的齒狀回和海馬體的發育還取決于有絲分裂后顆粒神經元中BAF復合物的特定亞基Bcl11b的表達，它反饋調節神經祖細胞的增殖和旁分泌作用[21]。介導體內前腦Bcl11b表達缺失的研究發現，神經祖細胞減少，神經發生和神經元分化受到破壞，并且影響海馬發育標志物成分，粒細胞神經元增殖，分化和回路整合，表明BAF對于DG和相關海馬發育中的成體神經發生具有復雜的重要性[17]。

3.2 BAF復合物在認知中的復雜功能：學習與記憶

海馬是哺乳動物大腦認知能力的中心，包括學習和記憶調節，并受一系列表觀遺傳機制的調節，包括組蛋白共價修飾和染色質重塑[22]。

我們已經討論了BAF復合物對神經發生的必要作用，并且當發生神經系統缺陷時，海馬結構和DG畸形會導致學習和記憶功能障礙[21]。研究表明，帶有BAF170突變的小鼠遭受損害的適應行為[20]；新生神經元中的Calb1表達隨Bcl11b表達而降低，并伴有記憶形成和神經行為障礙[23]。nBAF復合物的特異性BAF53b和CREST亞基也參與調節中樞神經系統的認知功能：從表型上看，BAF53雜合突變小鼠錯誤地調節了與認知功能有關的基因，從而導致神經元和脊髓形態異常，以及嚴重的海馬突觸可塑性和記憶形成障礙[24]；而BAF復合物特異性CREST亞基突變引起小鼠學習能力的顯著下降，原因是CREST和下游CREB分子可協同激活c-fos基因等基因的轉錄和表達，并調節大腦(尤其是海馬體)的認知行為和結構可塑性。

簡而言之，組裝BAF復合體的特定亞基通過介導染色質重塑與其他表觀遺傳機制協同作用，它們的表達和調控對于中樞神經系統的發育，特別是中樞齒狀回海馬的學習和記憶在認知功能中起重要作用。

4 展望

目前，關于BAF復合物調控神經系統發育及認知的具體分子機制還不是十分明確。近年，大量全基因組測序的研究提示BAF能夠調控約20%的基因組，并且能夠與其他染色質重塑復合物協同作用，共同調控基因的時空表達，在生物發育過程中發揮重要作用[17]。此外，BAF亞基的突變常常導致重要的疾病發生，如腫瘤、神經發育不全、自閉癥、精神分裂等[1]。未來，BAF復合物在疾病中的機制研究將成為一個重要的方向。