腸道菌群與風(fēng)濕病患者焦慮、抑郁關(guān)系的研究進(jìn)展

鄭華津, 紀(jì) 偉

(南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院, 江蘇 南京, 210019)

研究[1]表明，腸道菌群在大腦發(fā)育、壓力敏感性等方面發(fā)揮著重要作用，并與抑郁、焦慮等發(fā)生具有相關(guān)性。風(fēng)濕病的病因比較復(fù)雜，風(fēng)濕病患者焦慮、抑郁程度高于其他內(nèi)科疾病患者[2]。本研究對(duì)腸道菌群與風(fēng)濕病患者焦慮、抑郁的相關(guān)性綜述如下。

1 腸-腦軸間雙向交流與相互影響

腸-腦軸包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、大腦和脊髓、自主神經(jīng)系統(tǒng)、腸神經(jīng)系統(tǒng)和下丘腦-垂體-腎上腺軸。腸-腦軸的聯(lián)系是復(fù)雜的信息交流體系，不僅能維持胃腸內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，還對(duì)大腦發(fā)育、情緒和認(rèn)知功能具有多重影響[3]。腸-腦軸間雙向交流可以通過腸道分泌細(xì)胞分泌腸肽或者神經(jīng)肽結(jié)合免疫細(xì)胞和神經(jīng)末梢上的同源受體傳遞信息，并通過迷走神經(jīng)傳入下丘腦并影響更廣泛的中樞神經(jīng)系統(tǒng)[4]。約80%的迷走神經(jīng)為傳入神經(jīng)纖維，其將來自外周器官(包括胃腸道)的信號(hào)傳遞給中樞神經(jīng)系統(tǒng)，對(duì)認(rèn)知和行為進(jìn)行調(diào)節(jié)[5]。

腸道內(nèi)分泌系統(tǒng)可分泌多種腸肽和信號(hào)分子，如5-羥色胺(5-TH)、神經(jīng)肽Y(NPY)等。這類分子主要由胃腸道中不同類型的上皮細(xì)胞在攝入相應(yīng)食物后分泌、釋放，尤其在攝入碳水化合物和脂肪后，腸肽的分泌量會(huì)明顯增加[6]。腸上皮分泌細(xì)胞約占腸腔上皮細(xì)胞的1%, 不同的腸內(nèi)位置和分泌的分子種類存在差異，并且可受腸道菌群調(diào)節(jié)[7]。既往有關(guān)腸-腦雙向交流的研究[8]顯示，腸肽主要參與調(diào)節(jié)消化功能和產(chǎn)生飽腹感。近年來，有關(guān)腸肽的文獻(xiàn)已經(jīng)不僅僅局限于消化系統(tǒng)方面。研究[9]顯示，胃腸上皮對(duì)腸肽的分泌易受到腸道菌群變化的影響，并直接或間接調(diào)節(jié)大腦的上游信號(hào)，多以間接的方式在神經(jīng)精神障礙中發(fā)揮作用。一方面，腸肽分泌后會(huì)擴(kuò)散到含有多種免疫細(xì)胞的固有層中并進(jìn)入血液，可以刺激感覺神經(jīng)元及迷走神經(jīng)，而且這些腸肽在釋放后不會(huì)迅速降解，從而為腸肽將信號(hào)傳遞到腦創(chuàng)造條件，同時(shí)血腦屏障可以選擇性地增強(qiáng)某些腸肽在血腦方向的轉(zhuǎn)運(yùn)，為腸肽直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)提供了通道[10]。另一方面，在腸道處于感染狀態(tài)時(shí)，腸腔腫脹會(huì)激活先天免疫系統(tǒng)，神經(jīng)內(nèi)分泌通路基因表達(dá)也因腸道腫脹而升高，以應(yīng)對(duì)微生物入侵。對(duì)腸道神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)而言，這種反應(yīng)是一種系統(tǒng)反饋調(diào)節(jié)，可以使機(jī)體免受致病性病菌的侵襲[11-12]。

NPY屬胰多肽家族，可激活神經(jīng)肽Y受體(NPYR), 其中NPY4R主要由外周蛋白激活，可以調(diào)節(jié)嚙齒動(dòng)物的焦慮和恐懼相關(guān)反應(yīng)[13]。NPY廣泛存在于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中有抗焦慮、抗癲癇的功能，并且具有抑制交感、肌肉興奮等作用，還能促進(jìn)食欲; 在外周神經(jīng)系統(tǒng)中可與糖皮質(zhì)激素和兒茶酚胺共同增強(qiáng)應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致血脂升高、糖耐受，釋放脂肪細(xì)胞因子。此外，NPY表達(dá)增高對(duì)免疫功能的影響主要通過位于免疫細(xì)胞上的NPYR介導(dǎo)，也通過Toll樣受體(TLR)對(duì)肽YY(PYY)表達(dá)的調(diào)節(jié)作用介導(dǎo)[14]。免疫系統(tǒng)和大腦神經(jīng)回路之間的串?dāng)_會(huì)導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)展，并引起焦慮[12]。因此，腸道菌群可能間接促進(jìn)了NPY的釋放和信號(hào)傳遞，從而影響其在平衡大腦對(duì)壓力的反應(yīng)中的穩(wěn)態(tài)作用。

其他腸肽包括阿片肽、胰島素、降鈣素基因相關(guān)肽、胰高血糖素、腸胰高血糖素、胰高血糖素樣肽2、生長抑素和胃泌素等。由于這些腸源性肽的表達(dá)受到腸道菌群變化的調(diào)節(jié)，因此可能在微生物-腸-腦交流中發(fā)揮重要作用[15]。菌群與神經(jīng)肽的相互作用也體現(xiàn)在皮膚上。近期的研究[16]表明，皮膚細(xì)菌菌群的毒力、侵襲潛力和生物膜形成活性直接由感覺神經(jīng)端釋放的神經(jīng)肽控制，說明共生菌群可以影響機(jī)體的生理及病理變化。

2 腸道菌群與腸-腦軸間的相互作用

人體消化系統(tǒng)無法分解膳食纖維，需要借助腸道共生菌群來完成。同時(shí)，膳食纖維的復(fù)合碳水化合物的攝入也會(huì)改變腸道菌群的組成，通常會(huì)增加厚壁菌門和擬桿菌門的數(shù)量。研究[17]表明，結(jié)構(gòu)差異較小的抗性淀粉會(huì)對(duì)腸道菌群產(chǎn)生特異性的影響，并直接影響短鏈脂肪酸(SCFA)的產(chǎn)量，如玉米IV型抗性淀粉可特異性地富集直腸真桿菌，增加丁酸產(chǎn)量，而木薯Ⅳ型抗性淀粉則特異性地富集狄氏副擬桿菌，增加丙酸含量，同時(shí)抗性淀粉對(duì)腸道菌群影響有劑量依賴性，每天35 g即可達(dá)到平臺(tái)期。腸道菌群轉(zhuǎn)化的SCFA影響宿主健康轉(zhuǎn)化膽汁酸抗病原菌作用以及調(diào)節(jié)宿主先天和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)[18]。

結(jié)腸是菌群最多的腸段，其神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的基因表達(dá)比較特殊，受遺傳和定植菌群的共同調(diào)控。腸內(nèi)自主神經(jīng)系統(tǒng)中的芳香烴受體信號(hào)是連接菌群等腸腔環(huán)境因素與腸神經(jīng)功能的樞紐。不同腸段腸神經(jīng)元的芳香烴受體表達(dá)水平與菌群載量呈正相關(guān)。敲除腸神經(jīng)中表達(dá)芳香烴受體基因和清除腸道菌群都可以使腸神經(jīng)元興奮性降低，導(dǎo)致腸道運(yùn)動(dòng)缺陷[19]。研究[20]顯示，抑郁受試者的微生物群中缺少糞球菌和雙歧桿菌，這與生活質(zhì)量高的受試者有明顯差別。

SCFA可以通過與胃腸道中的G蛋白偶聯(lián)受體[游離脂肪酸受體(FFARs)]結(jié)合起作用，刺激脂肪細(xì)胞中瘦素的產(chǎn)生以及結(jié)腸內(nèi)分泌細(xì)胞腸肽的分泌來調(diào)節(jié)能量穩(wěn)態(tài)[21]。SCFA是結(jié)腸中膳食纖維發(fā)酵的主要產(chǎn)物，主要以乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽為主，分別以大約3∶1∶1的比例存在于結(jié)腸中。短鏈脂肪酸能夠穿過血腦屏障，可能與內(nèi)皮細(xì)胞大量表達(dá)多鏈脂肪酸有關(guān)[22]。

SCFA是膳食纖維的神經(jīng)活性細(xì)菌代謝物，也可以調(diào)節(jié)大腦認(rèn)知和行為[23]。通過食用可酵解膳食纖維、益生元和益生菌可促進(jìn)SCFA產(chǎn)生菌的增殖，并增加腸內(nèi)SCFA含量[24]。SCFA可能通過免疫、內(nèi)分泌、迷走神經(jīng)和其他體液途徑直接或間接地影響腸-腦間的溝通和腦功能[25]。通過免疫途徑, SCFA可以激活FFARs或抑制組蛋白去乙酰化酶，與腸上皮細(xì)胞以及包括單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞在內(nèi)的免疫細(xì)胞局部相互作用[26]。反過來，這些過程會(huì)影響腸黏膜免疫和屏障功能[27]。SCFA還可以通過上調(diào)緊密連接蛋白的表達(dá)和增加跨上皮電阻來增強(qiáng)屏障的完整性。在外周，SCFA通過調(diào)節(jié)白細(xì)胞介素的分泌影響全身炎癥。SCFA也可以通過影響小膠質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)和功能來影響神經(jīng)炎癥，從而潛在地影響精神疾病的情緒、認(rèn)知和病理生理學(xué)[28]。通過內(nèi)分泌途徑, SCFA與結(jié)腸細(xì)胞上受體相互作用，通過誘導(dǎo)腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌胰高血糖素樣肽1和PYY等胃腸激素，促進(jìn)經(jīng)體循環(huán)或迷走神經(jīng)途徑間接向大腦發(fā)出信號(hào)。這些腸肽可以反向影響學(xué)習(xí)、記憶和情緒。SCFA可以通過FFARs直接激活迷走神經(jīng)傳入，從而向大腦發(fā)出信號(hào)。最后，SCFA可以通過位于內(nèi)皮細(xì)胞上的單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)體，穿過血腦屏障，并通過抑制炎癥反應(yīng)相關(guān)的途徑影響血腦屏障的完整性[29]。總之, SCFA與這些腸-腦通路的相互作用可以直接或間接地調(diào)節(jié)與神經(jīng)功能、學(xué)習(xí)、記憶和情緒相關(guān)的過程[1]。

3 腸道菌群與自身免疫炎癥反應(yīng)

腸道細(xì)菌產(chǎn)生一系列代謝產(chǎn)物如SCFA、色胺、次級(jí)膽汁酸等影響宿主免疫系統(tǒng)。宿主感知菌群代謝產(chǎn)物的受體廣泛分布在多種細(xì)胞中[18]。機(jī)體共生菌群可通過代謝物“遙控”胸腺內(nèi)黏膜相關(guān)T細(xì)胞的發(fā)育，來影響?zhàn)つっ庖呒梆つて琳戏€(wěn)態(tài)[30]。這種免疫信號(hào)在正常神經(jīng)功能和神經(jīng)退行性疾病中也起作用[31]。局部定植腸道細(xì)菌所引起的腸道免疫激活可引起屏障功能的改變、外周神經(jīng)系統(tǒng)的激活和感覺運(yùn)動(dòng)功能的改變。研究[32]表明，益生菌可以改善腸道屏障功能，減少局部和全身免疫細(xì)胞激活。

“腸漏”是反映腸道通透性的術(shù)語，胃腸道屏障包括表面黏液、上皮層和黏膜免疫系統(tǒng)，其中上皮通透性是細(xì)胞旁轉(zhuǎn)運(yùn)、細(xì)胞凋亡或跨細(xì)胞通透性增加的結(jié)果。目前，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)存在3種細(xì)胞旁上皮通透性途徑，即“滲漏”“孔隙”“無限制”途徑，前兩種途徑由細(xì)胞間緊密連接調(diào)節(jié)，并可決定腸道的通透性，“無限制”途徑與細(xì)胞間緊密連接無關(guān)，可提供腔內(nèi)抗原進(jìn)入固有層的通路，在黏膜糜爛或潰瘍的情況下，細(xì)菌可進(jìn)入黏膜[33]。因此，在胃腸道黏膜屏障破壞的情況下，以“腸漏”為特征的腸-腦軸可誘導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)作用。慢性應(yīng)激狀態(tài)能夠破壞腸道屏障的連續(xù)性，使其出現(xiàn)“滲漏”并增加對(duì)離子和細(xì)菌肽的滲透性，從而觸發(fā)免疫反應(yīng)[34]。

“腸漏”特性對(duì)風(fēng)濕病的發(fā)生、發(fā)展有著重要的影響。研究[35]顯示，死亡的或者活體的細(xì)菌和真菌可以通過從黏膜到關(guān)節(jié)的易位導(dǎo)致自身免疫性炎癥的發(fā)生。致病菌向關(guān)節(jié)區(qū)域轉(zhuǎn)移所引發(fā)自身免疫反應(yīng)是比較隨機(jī)的，這也是導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎或附著點(diǎn)炎癥分布不均的重要原因。相較于身體其他部位的黏膜免疫，胃腸黏膜的共生菌群多樣，免疫反應(yīng)復(fù)雜。腸上皮屏障中，所涉及的免疫系統(tǒng)與免疫細(xì)胞可以歸巢和再循環(huán)的流動(dòng)特點(diǎn)，為炎癥的遷移和放大提供了“綠色通道”。表達(dá)CD103+的免疫細(xì)胞的一些亞群或表達(dá)α4β7+的免疫細(xì)胞，能優(yōu)先從腸道黏膜遷移到全身性自身免疫炎癥相對(duì)多發(fā)的部位如滑膜、骨髓、眼睛和皮膚[36-37]，是腸道菌群所導(dǎo)致自身免疫炎癥的“橋梁”之一。人類腸道菌群所產(chǎn)的代謝產(chǎn)物不僅可以在血液中積聚，還能對(duì)腸道通透性和全身免疫力產(chǎn)生影響[38]。

在系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病機(jī)制中，涉及因“腸漏”導(dǎo)致的腸道菌群跨越腸道屏障轉(zhuǎn)運(yùn)以及引起的免疫易位效應(yīng)、免疫耐受平衡打破和促炎途徑最受重視[39]?？筊o60抗原的自身抗體被認(rèn)為是最早檢測到的抗體，通常會(huì)在首次癥狀前幾年出現(xiàn)，隨后表位擴(kuò)展到其他自身抗原[40]。系統(tǒng)性硬化癥[41]血液和糞便中丙酸的含量顯著減少，伴隨腸道菌群組成改變?？诜a(bǔ)充丙酸可逆轉(zhuǎn)系統(tǒng)性硬化癥患者的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)與促炎的輔助性T細(xì)胞(Tfh)的失衡，從而改善病情[42]。

4 焦慮、抑郁與炎癥反應(yīng)

免疫系統(tǒng)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的聯(lián)系會(huì)促進(jìn)抑郁癥的發(fā)展，并引起焦慮[12]。抑郁和焦慮通常伴隨著結(jié)腸動(dòng)力的變化，也改變了腸道菌群的組成和穩(wěn)定性，以及結(jié)腸的生理和形態(tài)[43]。與精神壓力相關(guān)的疾病也能改變腸道屏障，并且隨著細(xì)菌抗體的移位和短鏈脂肪酸含量的變化，進(jìn)而產(chǎn)生與微生物群驅(qū)動(dòng)相關(guān)的促炎反應(yīng)。因此，炎癥過程、疼痛閾值和腸道先天免疫系統(tǒng)間的聯(lián)動(dòng)反應(yīng)被認(rèn)為與腸道菌群參與下的宿主脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)有關(guān)[5]。

5 風(fēng)濕病患者的焦慮、抑郁

一項(xiàng)通過醫(yī)院焦慮、抑郁量表(HADS)、蒙哥馬利抑郁評(píng)定量表(MADRS)、漢密爾頓焦慮量表(HAMA)、漢密爾頓抑郁量表(HAMD)篩查613例風(fēng)濕病患者焦慮、抑郁的研究顯示，有180例(29.4%)的風(fēng)濕病患者抑郁癥篩查為陽性(HADS-D≥8), 患有焦慮癥(HADS-A≥8)的患者也達(dá)到了272例(44.4%), 涉及的疾病譜包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬皮病、干燥綜合征及白塞氏病，并提出焦慮、抑郁是大多數(shù)風(fēng)濕病患者的典型癥狀[44]。研究[45]顯示，在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中，焦慮障礙、抑郁障礙和混合焦慮、抑郁障礙的總患病率高達(dá)90%, 且焦慮、抑郁、生活質(zhì)量、疾病活動(dòng)度和自殺意念可以相互關(guān)聯(lián)，可能導(dǎo)致自殺和生活質(zhì)量變差，并且可能惡化類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的預(yù)后。有研究[46]通過抑郁自評(píng)量表(SDS)、焦慮自評(píng)量表(SAS)對(duì)50例干燥綜合征患者進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)9例患者有抑郁癥狀，10例患者有焦慮癥狀，焦慮、抑郁總患病率為38%。風(fēng)濕病患者焦慮、抑郁的產(chǎn)生過程復(fù)雜，腸道菌群失調(diào)相關(guān)的促炎反應(yīng)不僅影響腸-腦軸、認(rèn)知功能，還影響機(jī)體免疫耐受平衡，參與多種風(fēng)濕病的發(fā)生、發(fā)展，是風(fēng)濕病患者焦慮、抑郁產(chǎn)生的重要原因。風(fēng)濕病長期的病痛折磨、藥物不適反應(yīng)、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)加重以及對(duì)毒副作用產(chǎn)生不良情緒等會(huì)造成患者抑郁、焦慮情緒，而炎癥本身也會(huì)導(dǎo)致慢性心理應(yīng)激狀態(tài)[47-48]。

綜上所述，腸-腦軸在腸道自主神經(jīng)和迷走神經(jīng)等參與下，存在神經(jīng)纖維及神經(jīng)遞質(zhì)生理上的聯(lián)系。腸道菌群在通過代謝產(chǎn)生短鏈脂肪酸、影響腸肽分泌和腸神經(jīng)細(xì)胞受體以及“遙控”黏膜免疫系統(tǒng)發(fā)育和激活自身免疫反應(yīng)等情況下，存在影響消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)的作用，而且都存在著不同程度的互動(dòng)關(guān)系。風(fēng)濕病患者焦慮、抑郁的產(chǎn)生不僅是自身炎癥反應(yīng)的結(jié)果，也有來自腸道菌群與腸-腦軸的聯(lián)動(dòng)效應(yīng)，補(bǔ)充必要的益生菌或者改變飲食結(jié)構(gòu)可以減輕風(fēng)濕病患者的炎癥，改善焦慮、抑郁狀態(tài)。