右美托咪定對腦膜瘤患者血漿中腦源性神經生長因子和認知功能障礙的影響

郭慕真, 張發展, 張子英 , 鄭升法, 李 剛, 劉曉玲

(1. 上海市浦東新區浦南醫院/同濟大學附屬上海市第四人民醫院, 上海, 200120;2. 濟寧醫學院附屬日照市人民醫院, 山東 日照, 276824;3. 山東省海陽市婦幼保健中心, 山東 海陽, 265100)

外科手術后躁動發生率高達39.3%, 尤其是在神經外科術后[1]。右美托咪定是一種高度特異性強效α2腎上腺素受體激動劑，在臨床批準的劑量下，具有“可喚醒”鎮靜、鎮痛特性，且不伴有明顯的呼吸抑制[2]。目前右美托咪定被應用于開顱患者的鎮靜[3-5]。研究[6-7]表明，右美托咪定腦保護作用機制和參與營養神經的腦源性神經生長因子(BDNF)密切相關。右美托咪定在神經外科全麻中的應用已有研究[8], 但對其腦保護作用研究較少。本研究探討右美托咪定對腦膜瘤患者BDNF水平的影響，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年7月—2019年6月收治的120例腦膜瘤患者為研究對象，隨機分為對照組(生理鹽水)和觀察組(右美托咪定)，每組60例。2組患者性別、年齡、美國麻醉醫師協會(ASA)分級、手術時間等基線資料比較，差異無統計學意義(P>0.05), 見表1。納入標準: 年齡18～60歲者; 體質量50～80 kg者; ASA分級Ⅰ或Ⅱ級者; 手術時間4～8 h者; 符合赫爾辛基實驗準則者。排除標準：合并肝腎功能、血脂異常者；長期酗酒患者；糖尿病病史者；服用抗精神病藥物者；低血容量或使用血管活性藥物者；有聽覺障礙或精神病者；有藥物過敏史者等。

表1 2組一般資料比較

1.2 方法

使用咪達唑侖0.03 mg/kg、舒芬太尼0.15 μg/kg、丙泊酚1.5 mg/kg、羅庫溴銨0.6 mg/kg快速誘導, 2 min后行氣管插管機械通氣，術中維持選用七氟醚MAC(最低肺泡有效濃度)0.8, 瑞芬太尼0.2 μg/(kg·min), 順式阿曲庫銨1.5 μg/(kg·min), 觀察組選用右美托咪定0.4 μg/(kg·h), 對照組選用等量生理鹽水，手術結束前10 min停用所有麻醉藥(右美托咪定除外)，同時靜脈給予5 μg舒芬太尼以減輕術后疼痛。待潮氣量大于5 mL/kg、呼吸頻率大于12次/min、吞咽反射以及咳嗽反射活躍，停止吸氧5 min, 血氧飽和度(SpO2)大于95%拔除氣管導管，右美托咪定和鹽水維持原劑量至術后12 h。

1.3 觀察指標

① 記錄并對比2組拔管12 h(T3)、拔管48 h(T4)、拔管第3天(T5)、拔管第7天(T6)時平均動脈壓(MAP)、血氧飽和度(SpO2)、心率(HR)、呼吸頻率。② BDNF: 記錄并比較2組插管30 min(T2)、T3、T4、T5、T6時BDNF的變化。采集患者各時間點血液，采用離心機以3 000轉/min離心15 min, 置于-20 ℃保存，采用酶聯免疫吸附法檢測; ③ 認知功能: 采用簡易精神狀態量表(MMSE)評分和蒙特利爾認知量表(MoCA)評分評估2組患者術前(T1)、拔管第8天(T7)、拔管第14天(T8)、拔管第20天(T9)、拔管第24天(T10)、拔管1個月(T11)時的認知功能變化情況, MMSE評分≤23分為認知功能障礙; MoCA評分≤25分為認知功能障礙。2組患者術前認知功能均正常，評估由同一名臨床神經心理學專家進行。

1.4 統計學分析

2 結 果

2.1 2組MAP、SpO2、HR、呼吸頻率比較

觀察組T3、T4、T5、T6時MAP、HR低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。2組SpO2、呼吸頻率比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組MAP、SpO2、HR、呼吸頻率比較

2.2 2組BDNF水平變化比較

與T2時比較, 2組T4、T5時BDNF均升高，觀察組T6時BDNF水平升高，差異有統計學意義(P<0.05)。觀察組T6時BDNF水平高于對照組(P<0.05), 差異有統計學意義。見表3。

表3 2組BDNF水平變化比較 pg/mL

2.3 2組MMSE評分、MoCA評分比較

與T1時比較，對照組T7～T11時MMSE評分、MoCA評分均下降，差異有統計學意義(P<0.05); 觀察組T7～T9時MMSE評分、MoCA評分均下降, T11時MMSE評分、MoCA評分均上升，差異有統計學意義(P<0.05)。觀察組T10、T11時MMSE評分、MoCA評分均高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者MMSE評分、MoCA評分變化 分

3 討 論

本研究中，觀察組拔管后各時點MAP、HR顯著低于對照組, 2組SpO2、呼吸頻率差異不顯著，表明右美托咪定對開顱術后患者具有明顯的鎮靜作用，且不影響呼吸。鄭小艷等[9]等報道顯示，應用右美托咪定鎮靜腦外科術后腦受損患者安全有效。既往研究[10]表明，約30%的患者在開顱術后會出現輕微的認知功能障礙。本研究表明，與T1時比較，對照組T7～T11時MMSE評分、MoCA評分顯著下降，觀察組T7～T9時MMSE評分、MoCA評分顯著下降，可能與手術殘留的麻醉作用以及術中、術后腦栓塞和氧化應激所導致的腦缺血有關[11]。MMSE量表和MoCA量表是兩種常用評估智力的量表, MMSE量表特異性相對較高，適用于檢測新的缺血事件影響, MoCA量表可作為一種快速篩選輕度認知障礙的工具，可克服MMSE量表的局限性[12]。本研究結果顯示, 2組MMSE評分、MoCA評分變化趨勢大體相似，在拔管后一段時間內均下降, 2組T7～T9時MMSE評分、MoCA評分比較差異不顯著，但觀察組在T9時MMSE評分、MoCA評分呈上升趨勢，且觀察組患者T10、T11時MMSE評分、MoCA評分均顯著高于對照組，提示觀察組患者認知功能恢復更好。分析原因可能與右美托咪定有利于早期認知功能恢復有關。研究[13]指出，右美托咪定可改善頸動脈內膜切除術后患者認知能力，且其對患者認知功能的保護作用與BDNF水平提高有關。

BDNF對治療運動神經元病變及神經系統進行性疾病具有顯著療效，其對神經元具有保護作用[14], 尤其在腦功能可塑性方面至關重要[15]。BDNF可反映人體精神意識狀態，研究[16]表明，在一些精神病患者中，除神經元萎縮外，還多伴有BDNF水平明顯下降。相關文獻[17]證實BDNF能夠透過血腦屏障，且大腦皮層中的BDNF水平與血清中的BDNF呈正相關性。本研究結果表明，與T2時比較, 2組T4、T5時BDNF水平顯著升高，觀察組T6時BDNF水平顯著升高，對照組T6時BDNF未發生顯著變化; 觀察組T6時BDNF水平顯著高于對照組。這提示觀察組BDNF水平持續升高時間更長，且治療后BDNF水平顯著升高。研究[18]指出，右美托咪定在星形膠質細胞中可促進BDNF表達。另有研究[19-20]表明, BDNF在神經保護中對記憶恢復起重要作用。電針刺激可顯著提高阿爾茨海默病大鼠模型中BDNF水平，并改善其學習和記憶能力。此外, BDNF水平降低與較低的認知功能評分以及輕度認知功能障礙有關[21]。

綜上所述，右美托咪定鎮靜效果顯著，可改善患者認知功能，其腦保護作用機制可能為上調BDNF的表達水平，但右美托咪定誘導神經保護的作用機制仍需進一步研究。