慢性阻塞性肺疾病患者認知功能障礙的研究進展

陳秋艷, 蔣育悅, 胡如海, 黃旭晴

(杭州師范大學附屬醫院 呼吸內科, 浙江 杭州, 310000)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種以持續氣流受限為特征的呼吸系統疾病，與慢性支氣管炎及肺氣腫關系密切, COPD患者常出現咳嗽、咳痰、氣短、呼吸困難等臨床癥狀[1]。預計在今年COPD將成為第五大致殘原因，到2030年COPD可能會成為全球第四大死亡原因[2]。研究[2-3]表明，在COPD病程中，超過半數的患者存在一種及以上的共病，例如心絞痛、骨質疏松、糖尿病、白內障、抑郁癥、認知功能障礙等。隨著COPD的深入研究，有關COPD合并認知功能障礙引起廣泛關注，但COPD患者發生認知功能障礙的機制尚無明確，本文就COPD患者發生認知功能障礙的機制進行綜述。

1 COPD患者認知功能障礙損害

認知功能包括意識、知覺、推理、判斷等心理過程，而認知功能障礙是介于正常老化與癡呆之間的中間階段[4]。COPD是認知功能障礙風險的獨立預測因子, COPD可增加患者輕度認知功能障礙(MCI)的風險，尤其是非健忘型MCI, 且COPD總病程與患MCI風險之間存在劑量-反應關系，患MCI的風險可隨著總病程的延長而增高，總病程超過5年的COPD的患者患MCI的風險極大[5]。研究[2, 6-8]表明，認知功能障礙在COPD患者中很常見，但其發病率波動范圍較大，影響因素可能有以下幾點: 所選擇的認知功能測量工具不同; 入組患者病情程度、疾病分期不同; 患者肺功能、共病情況的影響; 患者年齡、學歷、收入等人口統計學變量的影響。認知功能障礙對COPD患者的治療及生活可產生極大的負面作用。多數COPD患者需使用吸入劑控制病情，但存在認知功能障礙的COPD患者使用手持呼吸系統藥物設備受限，例如干粉吸入器，導致吸入劑量不足，影響疾病治療，進而危害健康[9]。此外，認知功能障礙可使COPD患者的肌力及運動能力下降，久坐不動，導致功能性殘疾，且患者治療依從性降低，健康狀況的惡化，使再次入院率增加[9-12]。

2 COPD患認知障礙相關因素

2.1 低氧血癥

外周氣道阻塞、肺實質破壞、肺血管異常等原因可導致COPD患者肺換氣功能下降，發生低氧血癥[1]。在全身器官中，大腦對缺氧尤為敏感，腦細胞富含不飽和脂肪酸易受到氧化損傷[13-14]。COPD患者低氧血癥程度與認知功能障礙程度呈正相關，且氧飽和度低于基線(<88%)者發生認知功能障礙風險增高(OR=5.45, 95% CI: 1.014～29.2,P=0.048)[15]。一項研究[16]顯示, COPD患者腦灌注低于正常人群，伴有低氧血癥的COPD患者腦灌注低于非低氧血癥的 COPD患者，同時，伴有低氧血癥的COPD患者認知功能更差，主要表現在語言記憶、延遲回憶等方面。腦灌注降低可導致腦缺血、皮層下萎縮，腦灌注降低程度與認知缺陷程度相關[15-16]。COPD患者的間歇性或持續性缺氧影響中樞神經遞質的代謝，損害中樞神經系統，造成認知功能損害[17]。缺氧在短期內可影響神經遞質合成，而長期缺氧可影響神經元的完整性、神經遞質的形成或其他相關代謝大分子的重新合成[17]。因此，缺氧引起的細胞代謝減少、腦灌注降低及神經元損傷，可影響COPD患者認知功能[18]。

2.2 炎癥反應

有害氣體、有害顆粒導致COPD患者氣道和肺組織慢性炎癥加重，并隨病情發展發生全身性炎癥反應[1]。一項針對COPD患者外周血炎癥因子與認知功能的研究[19]顯示，在COPD不同階段(穩定期、急性加重期和急性緩解期)，外周血白細胞介素-6、白細胞介素-8與蒙特利爾認知評估量表、簡易智能狀態量表得分均呈負相關。炎癥因子可通過環氧化酶途徑破壞血腦屏障，損傷中樞系統，且持續的炎癥反應可加速神經退行性變化，損傷認知功能[20-22]。腦白質微結構在認知功能方面有著關鍵作用[21]。ARFANAKIS K 等[22]對95名73～100歲非癡呆社區老年人同時進行磁共振成像檢查，包括彌散張量成像及測定循環炎癥標志物[C反應蛋白、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)], 結果顯示系統性炎癥水平較高的老年人腦白質微結構完整性較低。另一項研究[21]也證實炎癥反應可損傷腦白質微結構，從而損害認知功能，同時提出可調節炎癥狀況以改善個體大腦功能。神經原纖維纏結是阿爾茲海默病(AD)的典型病理學結構，中樞系統的炎癥可導致海馬損傷，并造成海馬神經原纖維纏結的形成，從而抑制學習、記憶等認知功能[20]。多種炎癥因子是NF-κB信號通路的下游因子，相關炎癥因子水平升高表明炎癥通路的激活并參與了AD的病理過程[23]。AD患者的血漿、腦脊液、腦組織中腫瘤壞死因子相關炎癥信號通路激活, TNF信號通路與AD患者MCI期認知功能損傷程度有關[24]。

2.3 吸煙

吸煙是COPD最重要的環境致病因素[1]。煙霧中的自由基可引發炎癥級聯反應，損傷神經元，導致認知功能障礙。煙霧中存在多種有毒化合物(尼古丁、一氧化碳、硫化氫、醛、酮、鉛、汞等)可對腦神經細胞膜產生毒性作用[14, 25]。這些有毒化合物進入大腦的速度很快，例如尼古丁在吸煙行為發生后只需7 s即可進入大腦[26]。吸煙時間越長、數量越多，其認知功能越差，這種現象在30歲以下的吸煙人群中也存在[14, 27]。吸煙可使大腦中的一氧化碳濃度增加，一氧化碳與血紅蛋白的親和力是氧的200倍，易在腦中形成碳氧血紅蛋白，造成相對貧血，改變血氧平衡，血細胞增多，血液粘滯度增加，引起大腦缺氧[25-26]。尼古丁乙酰膽堿能受體分布于整個大腦，去甲腎上腺素、多巴胺等多種神經遞質均受尼古丁乙酰膽堿能受體的影響，且尼古丁能夠通過尼古丁乙酰膽堿能受體調節依賴于皮質-皮層下回路的認知功能，因此尼古丁對感知、注意力、記憶等多個認知領域均有影響[25, 27]。雖然尼古丁急性給藥可增強認知功能，但以吸煙習慣的形式接觸尼古丁，對吸煙者的認知功能存在負面影響，可增高癡呆的風險[27]，且長期吸煙影響參與認知控制的額葉-紋狀體-丘腦回路神經組織的完整性[28]。與不吸煙者相比，吸煙者腦灰質體積減小，密度降低[26, 28]。慢性吸煙者腦白質總體體積發生減少，但局部腦白質會出現體積增大現象，可能與尼古丁誘導的細胞毒性血管腫脹有關，且該變化是否可逆現尚無依據可尋[29]。

2.4 COPD急性加重

COPD急性加重是由細菌、病毒等微生物感染引起呼吸系統癥狀加重，需要改變日常治療方案，在急性加重期患者的系統性炎癥反應較穩定期增多[30]。COPD急性加重期患者的認知功能顯著低于穩定期患者差，且這種認知功能的損害在病情穩定3個月后改善不明顯[30]。一項針對COPD患者不同臨床階段(急性加重期、出院期、穩定期)認知功能狀態的前瞻性研究[2]證實了這一點，同時該研究表明認知功能的特定區域狀態可隨臨床階段的不同而改變，從COPD急性加重期到緩解，視覺構建、注意力、語言、抽象、延遲回憶和定向力可能改變，而從COPD急性加重期到穩定期，認知功能區域改變的潛力更大，其改變的主要區域為命名、注意力、語言、抽象和延遲回憶。不僅病情的急性加重會影響COPD患者的認知功能，反復加重的次數也與COPD患者的認知功能損害相關。另一項針對119例輕至重度穩定期COPD患者的研究[31]顯示, COPD患者急性加重次數與其認知功能呈負相關，并預測急性加重的病情嚴重程度與認知功能障礙發展有關。BAJAJ M等[32]研究證實，急性加重期的COPD患者的認知功能更差，同時磁共振檢查提示急性加重期的COPD患者存在腦白質微結構損傷，與健康對照組相比腦室和白質病變體積更大。

2.5 腦血管病變

腦血管疾病可導致認知功能障礙[33]。在針對202名癡呆患者(包括AD)的尸檢研究[34]中發現, 45.5%的患者存在腦動脈粥樣硬化，同時在進行完整尸檢的52人中，肺氣腫的患病率為36.5%, 為腦血管病變可造成COPD患者認知功能損傷提供了依據。COPD患者腦動脈粥樣硬化可能是由體內炎癥反應引發，且COPD患者腦白質微結構的損傷可能與缺血性小血管疾病密切相關[32, 35]。大腦微出血是累積性腦血管損傷的標志。COPD患者大腦微出血的發病率增高，且出血部位主要位于大腦深部或幕下，提示與動脈硬化性微血管病變相關，且COPD是大腦深部或幕下微出血的獨立危險因素[33]。

2.6 焦慮、抑郁、睡眠障礙

焦慮、抑郁是COPD的常見合并癥，且患有抑郁的COPD患者共病焦慮風險是未合并抑郁的COPD患者7倍[36]。合并焦慮、抑郁的COPD患者會出現易怒、絕望、疲勞、睡眠障礙、社交能力下降等情況[36]。焦慮、抑郁在MCI患者和癡呆患者中很常見，并且焦慮、抑郁均可加快MCI患者發展為AD的進程[37]。研究[38]顯示，焦慮、抑郁增高了COPD患者認知功能障礙風險，并提出早期發現和治療合并焦慮、抑郁的COPD患者，可降低其認知功能障礙風險和減輕疾病負擔。睡眠及睡眠-覺醒節律紊亂可導致認知功能下降及增高癡呆風險[39]。對中、重度COPD患者的研究[40]結果顯示, 53%的COPD患者存在睡眠質量差的情況，三分之一的患者睡眠潛伏期大于30 min, 20%的患者每晚睡眠時間少于6 h, 20%的患者至少服用3種助眠劑, 2次/周, 40%的患者睡眠效率低于85%, 同時有22.1%的患者伴有阻塞性睡眠呼吸暫停。阻塞性睡眠呼吸暫停導致的睡眠不全及間歇性缺氧可引起神經退行性變化，若睡眠長期受到干擾，可溶性Aβ蛋白水平增高，淀粉樣斑塊沉積的可能性增加，進一步干擾睡眠[39]。焦慮、抑郁和睡眠障礙均會導致認知功能的退化，且這三者與COPD并存可使認知功能障礙的發生率增加40%[38]。

3 改善COPD患者認知功能障礙

研究[6]表明，進行長期家庭氧療[使用氧氣的年數為(2.9±0.9)年，氧流量為(1.7±0.6) L/min, 每天吸氧時間超過15 h]的患者與間歇性吸氧的COPD患者相比，其認知功能惡化的患病率低，因此長期家庭氧療對慢性呼吸系統限制性疾病引起的認知功能惡化及預防認知功能障礙進展等方面均有積極意義。體力活動與COPD患者認知功能的維持及改善有關，提高COPD患者的運動能力可影響其認知軌跡，改善健康狀況。處于穩定期的COPD患者進行適量的有氧運動，有利于改善其認知功能[35]。另一方面，應倡導吸煙的COPD患者進行戒煙，改正不良生活習慣。同時，我們應積極控制COPD患者病情，減少其每年的急性加重次數，以降低炎癥反應，減輕認知功能損傷，對COPD患者相關的焦慮、抑郁、睡眠障礙等情況應積極治療。

4 展 望

COPD患者發生認知功能障礙可能與上述機制相關，但目前尚無統一定論，故需進行深入研究。合并認知功能障礙對COPD患者的生活及生存質量造成極大影響，在今后的臨床工作中需重視對COPD患者認知功能的評估，必要時對COPD患者的認知功能進行干預及治療。