膠原蛋白在壓力性尿失禁中的作用的研究進展

楊麗晶，洪金妮，黃錦華，陳捷*

（1.福建中醫藥大學，福建 福州 350122；2.福建中醫藥大學附屬人民醫院 婦科，福建 福州 350004；3.福建中醫藥大學附屬人民醫院 盆底醫學中心，福建 福州 350004）

0 引言

壓力性尿失禁（Stress urinary incontinence，SUI）是中老年女性的常見病，主要表現為咳嗽、噴嚏、跑跳、大笑等腹壓增加的情況下，憋尿肌功能失調，尿液不自主地從尿道口溢出。在中老年女性群體中該病的發病率達到23%-45%，其中約7%的女性患者有明顯的臨床尿失禁癥狀，嚴重困擾著患者的日常生活和社交，但因教育程度、社會關注度、隱私等因素，重視SUI 并前往醫院就診的患者比較少[1]。目前，SUI 的病因主要包括年齡、激素水平、盆腔手術、骨盆骨折、生育等，根據其發病機制可將SUI 分為“解剖型”與“功能型”，其中因盆底部支撐組織發生功能退變導致的“解剖型”約占90%[2]。SUI的主要治療手段包括盆底康復訓練、針灸、中醫中藥、外科手術等，在SUI 早期和中期，盆底康復訓練、中醫中藥、針灸等保守治療可以取得滿意的療效，而SUI 后期，保守治療難以控制盆底組織損傷的進展，需要進行外科手術治療。

1 SUI 與膠原蛋白

膠原蛋白由多種糖蛋白分子經纖維母細胞合成，是構成結締組織的主要成分。人體組織中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型膠原的含量最為豐富，構成了細胞外基質(Extracellularmatrix，ECM) 的骨架，盆底組織中Ⅰ、Ⅲ型膠原的含量比較高[3]。正常盆底支持組織中的ECM 合成和降解處于動態平衡的狀態，當患者發生盆底功能障礙性疾病時，上述平衡狀態被打破。Bergman等發現SUI 患者陰部皮膚、宮骶韌帶和圓韌帶中Ⅲ型膠原蛋白的含量，比無SUI 的盆底器官脫垂（Pelvic organ prolapse，POP）患者和正常組低，其機制可能為盆腔支持結構膠原蛋白Ⅰ、Ⅲ含量的減少，膀胱頸的支持力下降，傳遞給尿道的腹內壓力減少而發生SUI[4]。Bakas 等比較盆底功能障礙患者宮頸恥骨筋膜的Ⅰ、Ⅲ型膠原發現，Ⅰ型和Ⅲ型膠原含量的下降，是SUI 的發生發展的關鍵因素[5]。SUI 患者盆底結締組織中，膠原蛋白的含量或類型的改變與賴氨酰氧化酶（Lysyl oxidase，LOX）、基質金屬蛋白酶（Matrix met alloproteinases，MMPs）、核 心 蛋 白 聚 糖（Decorin，DCN）和 轉 化 生 長 因子-β（Transforming growth factor-β，TGF-β）密切相關。

LOX 是單氨酰氧化酶類，其對銅具有依賴性，能在賴氨酰氧化酶的催化下形成共價交聯，組成穩定的網狀組織結構，最后產生的成熟膠原不容易被破壞。LOX 含量的降低，將影響結締組織中膠原的含量和結構，妊娠期間LOX 表達下降，難以形成穩定的膠原纖維，易于斷裂和分解，陰道壁組織發生改變，進而盆底支持功能下降[6-7]。王希娟等發現輕度SUI 患者的陰道前壁組織中LOX 蛋白含量與中、重度SUI 患者具有明顯差異，而中度與重度SUI 差異無統計學意義，說明SUI 當發展到病程后期，盆底支持結構已經發生嚴重破損，LOX 蛋白含量已沒有明顯改變[8]。綜上，LOX 可能是SUI 發病過程中的重要環節，但其具體機制還需進一步研究。

DCN 可減少局部組織中的Ⅰ、Ⅲ膠原蛋白的含量和構成，并可降低TGF-β1 的基因表達50%以上，而TGF-β 可以促進纖維細胞生長、增殖和細胞外基質合成，與細胞外基質的增生和彈性纖維的增加密切相關，SUI 患者盆底組織中DCN 表達增強，而TGF-β 1 表達減少[9-13]。上述研究提示DCN 與TGF-β1 可能通過調控膠原蛋白的合成參與壓力性尿失禁的進展。MMPs 可促進膠原蛋白的代謝，以加快細胞外基質的降解。

結締組織中可合成膠原酶抑制劑，如組織金屬蛋白酶抑 制 劑（Tissue inhibitor of met allo proteinase, TIMPs） 包括TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3、TIMP-4。TIMP 可與活化的MMP 結合，結合后可抑制MMP 的活性，其中TIMP-1 主要與 MMP-1、MMP-3 結合，減少Ⅰ型、Ⅲ型膠原的降解[14]。趙紅等發現SUI 患者MMP-9、TIMP-1 及Ⅲ型膠原的表達均明顯升高，MMP-9 與Ⅲ型膠原呈負相關，TIMP-1 與Ⅲ型膠原呈顯著正相關[15]。另一個研究通過基因測序發現，在SUI 組中MMP- 1 表達上調，而TIMP- 1 表達下調，Ⅱ型膠原下調明顯，說明盆底組織膠原的變性，是引起壓力性尿失禁的發病因素之一，其可能與基因改變有關[16]。

2 中西醫治療對SUI 膠原蛋白的影響

SUI 的早期主要保守治療，比如盆底康復訓練、中醫中藥、針灸、推拿、子宮托等療法，SUI 患者常用的盆底康復訓練包括盆底肌鍛煉和生物反饋，研究發現生物反饋聯合盆底肌肉鍛煉相較于單純的盆底肌肉鍛煉，可明顯提高SUI 療效[17]。SUI 的常用藥物有雌激素、度洛西汀等，雌激素可影響膠原蛋白的合成，通過提高膀胱感覺閾值并松弛逼尿肌[18]；度洛西汀可增加膀胱容量并加強尿道括約肌收縮，改善SUI 癥狀。如保守療效欠佳則需要通過外科手術進行干預，主要包括“傳統陰道手術”、“腹腔鏡手術”、“全盆底重建術”三大類。

2.1 中藥治療

中醫學中認為女性SUI 屬于“遺尿”的范疇，小便不禁者為脾、腎虛等導致氣化功能失調，無法約束小便。祖國醫學認為脾氣衰弱，腎氣不足，膀胱失約使尿液不受膀胱控制，導致膀胱的開合不善引起排尿異常。因此，補益脾腎之氣，升清陽之氣，均是治療本病的關鍵[19]。周菲菲[20]等發現SUI 患者經不同濃度加味補中益氣湯治療后，對比無藥物干預的對照組，治療組的Ⅰ膠原蛋白及Ⅲ膠原蛋白的mRNA 表達均顯著上升，其中Ⅲ膠原蛋白的表達和藥物濃度有正相關的關系，其機制可能與補中益氣湯增加尿道支撐組織的膠原含量有關。另一項研究表明補中益氣湯可有效改善大鼠脾氣虛的狀態，促進胃腸蠕動，提高大鼠消化功能，使肌球蛋白磷酸化的表達升高，改善脾氣虛大鼠的肌無力等癥狀[21]。

2.2 電針治療

電針刺激盆底神經可提高神經肌肉興奮性、增加肌肉收縮力和緊張度，并能有效改善盆底局部血液循環，間接增強膀胱出口閉合功能，從而提高患者控尿能力，減輕漏尿癥狀。張淑靜的研究表明：電針可提升壓力性尿失禁大鼠盆底支持組織Ⅰ和Ⅲ型膠原蛋白含量，同時可提高Ⅰ/Ⅲ比值，增強盆底組織的支持作用，改善尿失禁癥狀[22]。另一項研究表明：通過對次髎、會陽兩穴進行電針刺激，可明顯降低SUI 大鼠盆底支持組織DCN 和MMP-1 mRNA 表達，由此可推測電針次髎、會陽兩穴，是通過減少膠原蛋白的降解，增強盆底組織的支撐作用，改善SUI 的癥狀[23]。

2.3 電刺激療法

盆底電刺激(electrical stimulation，ES)指將ES 的探頭置于陰道內，使用低頻電脈沖ES 盆底對盆底支持組織直接進行刺激，從而達到恢復盆底功能的作用。研究發現ES 能誘導成纖維細胞增殖，提高膠原Ⅰ、Ⅲ蛋白的表達[24]。王婷婷等的研究發現：經ES 治療后，SUI 患者的膠原Ⅰ、Ⅲ蛋白表達水平顯著提高，ES 治療可有效改善ECM 中膠原蛋白降解過多的情況，使盆底組織中的膠原Ⅰ、Ⅲ含量保持在相對穩定水平，達到維持結締組織的支撐和抗拉伸功能的作用[25]。

2.4 激光治療

激光治療SUI 的作用機制是與膠原蛋白熱變性有關。研究表明，激光以熱脈沖的形式釋放能量，破壞膠原蛋白的三螺旋分子結構，形成新膠原，從而收縮膠原纖維并改善組織的硬度[26]。為不破壞周圍組織實現膠原蛋白的收縮，激光光熱溫度必須為60-65℃[27]。目前，應用較多的治療SUI 的激光主要有點陣CO2激光和陰道 Er：YAG 鉺激光。Pagano 等[28]通過納入33 例絕經期患者，進行CO2激光治療后隨訪3 個月發現，SUI 癥狀的發生頻率降低，患病程度減輕，研究過程中無發生不良事件。Neimark 等[29]納入98 例女性SUI 患者，經Er：YAG 激光治療后隨訪，結果發現73%的患者臨床癥狀得到明顯改善。激光治療雖然療效明顯、治療時間短、安全性數高，但因研究的方法學質量稍低，需要進一步深入研究。

3 小結

盆底結締組織對維持盆底功能有重要作用，膠原纖維是結締組織的主要組成成分。本文通過綜述發現SUI 的發病機制可能與膠原蛋白含量減少有關，尤其與Ⅰ、Ⅲ膠原蛋白密切相關，進而導致盆底支撐結構力量下降、彈性降低，使盆底膀胱肌收縮力減小，導致SUI 的發生。目前，藥物治療、電針治療及電刺激療法等非手術治療均可提高Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白含量，而激光治療通過破壞膠原蛋白，形成新膠原，改善組織的硬度，維持盆底支持組織的彈性和韌性來治療SUI。