成人腎病綜合征最新治療進展

楊昕彤，汪裕偉

（皖南醫學院弋磯山醫院腎臟內科，安徽 蕪湖 241001）

0 引言

腎病綜合征(nephrotic syndrome,NS) 是由腎小球病變引起的腎小球濾過屏障損害的一組臨床癥候群，以大量蛋 白 尿(＞3.5g/L)、低 白 蛋 白 血 癥( 血 清 白 蛋 白＜30g/L)、水腫和( 或) 高脂血癥為診斷標準[1]。成人NS 的病因是復雜的，按病因可分為原發性和繼發性兩大類，原發性腎病綜合征(primary nephrotic syndrome,PNS) 表現為不同類型的病理改變，常見的包括：特發性膜性腎病(idiopathic membranous nephropathy,IMN)、微 小 病 變(minimal change disease,MCD) 和局灶節段性腎小球硬化(focal segmental glomerulosclerosis,FSGS)等[2]。繼發性腎病綜合征(secondary nephrotic syndrome,SNS)病因常為糖尿病腎病、狼瘡性腎炎、乙肝病毒相關性腎炎、過敏性紫癜性腎炎和腎淀粉樣變性等[3]。PNS 常發生在較年輕的患者群體中，原發性腎小球病變是終末期腎臟疾病(end stage renal disease,ESRD)最常見的病因[4]。因此，對于成人NS 患者，確定新的治療策略對預防或延遲ESRD 的發生必不可少。本文將集中于目前成人原發性腎病綜合征上述常見三種類型的治療新進展展開綜述。

1 特發性膜性腎病(idiopathic membranous nephropathy, IMN)

按照KDIGO 指南免疫抑制治療的標準，建議糖皮質激素至少使用12 周或更長時間，烷基化劑( 環磷酰胺) 聯合糖皮質激素治療8-16 周[5]，除此之外，鈣調神經磷酸酶抑制劑(calcineurin inhibitor,CNI) 也被推薦用于NS 患者治療中。一項囊括了36 項研究的meta 分析[6]得出結論，烷基化劑和糖皮質激素聯合治療方案對成人IMN 患者短期和長期治療均有療效。聯合使用糖皮質激素和烷化劑治療的患者在9 至120 個月隨訪結束時死亡或進展為ESRD 的風險顯著降低，增加完全或部分緩解患者數量并減少蛋白尿。在烷基化劑中，環磷酰胺比苯丁酸氮芥安全；目前沒有明確證據支持使用糖皮質激素或烷基化劑單一治療；環孢素和霉酚酸酯對烷基化劑沒有明顯的優勢。荷蘭的一個RCT[7]研究了26例腎小球濾過率(GFR)正常的腎病綜合征患者，其中一組接受早期免疫抑制(環磷酰胺)治療，而另一組接受隨訪，以血清肌酐值增加至少25%為隨訪終點，研究顯示，在疾病緩解率、GFR 降低情況或（72±22）個月后的并發癥方面沒有差異。近期的一項前瞻性隊列研究[8]關注到促腎上腺皮質激素(adrenocorticotrophin,ACTH)，比較了20 名疾病進展風險高的IMN 患者和歷史對照組，使用環磷酰胺和潑尼松龍治療，結果顯示，與環磷酰胺相比，合成ACTH 在誘導IMN 高危患者緩解方面不如環磷酰胺有效。

在血清中發現的m 型磷脂酶A2 受體1(PLA2R1) 和血小板反應蛋白7A-1 型域(THSD7A)自身抗體及其對IMN 患者腎小球免疫復合物的作用是一個巨大的進步[9,10]。這些抗體的存在為使用抗B 細胞療法提供了明確的理論基礎。2017 年一個比較了單獨使用非免疫抑制抗蛋白尿治療(Nonimmunosuppressive antiproteinuria therapy,NIAT) 和 在 第1 天和第8 天附加利妥昔單抗(rituximab, RTX)375 mg/m2療法效果的試驗[11]。在24 個月，NIAT-RTX 組患者達到緩解的數量明顯多于NIAT 組，分別為64.9%和34.2%，P＜0.012。這種差異僅在觀察期間被報道，但沒有提供相同的證據，此外，在NIAT-RTX 組中只有7 例患者完全緩解，這些結果限制了研究結果的普遍性。另一研究將130 名患有IMN、蛋白尿5g/24h 和eGFR 40/mL/min/1.73m2的患者予以12 個月的治療期，患者分別接受1000 mg RTX(14 天輸注2 次，6 個月后再次輸注)或3.5-5mg/kg/天的環孢素(cyclosporine,CYC)治療[12]。結果顯示，12 個月后，65 名RTX 組患者中有39 名(60%)完全或部分緩解，65 名CYC 組患者中有34 名(52%) 完全或部分緩解。24 個月后，RTX 組患者中60%完全或部分緩解(35%完全緩解)，而CYC 組患者中20%部分緩解(無完全緩解)。綜上，在誘導蛋白尿完全或部分緩解作用上，12 個月時RTX 不遜于CYC；在維持蛋白尿緩解至24 個月時，RTX優于CYC，故RTX 對IMN 患者有療效但反應緩慢。

然而，目前對IMN 的治療有相當比例的患者無反應，治療后復發率為15%-30%。為了降低復發率，Cattran 和Brenchley 的研究[13]建議在用烷基化劑或RTX 誘導治療后，采用硫唑嘌呤(azathioprine)或霉酚酸酯(mycophenolate)進行維持治療。在一個回顧性病例研究中[14]，血漿置換聯合靜脈注射免疫球蛋白(20 g)和RTX (375mg/m2)療法也顯示有一定療效，能夠誘導10 例高危(復發超過3 次，蛋白尿＞3.5 g/g 肌酐，抗PLA2R1 抗體效價＞1:5000，免疫抑制治療超過12 個月)患者部分緩解。

2 微小病變型腎病(minimal change disease, MCD)

KDIGO 指南推薦使用皮質類固醇誘導成人MCD 緩解。自2012 年KDIGO 指南發表以來，新的關于兒童MCD 患者糖皮質激素治療的RCT 已經發表[15,16]，來自于成人的僅有些小型隨機對照試驗和觀察性研究[17-19]。2016 年一項多中心前瞻對照研究，在靜脈應用10 天甲潑尼龍0.8 mg/(kg·d)后，分別再予以激素及他克莫司(tacrolimus,TAC)治療，兩組在緩解率及復發率方面差異無統計學意義，TAC 組的藥物不良反應較小[20]。故TAC 有望成為初發成人MCD 患者除激素外的另一種治療選擇，需要更多研究進一步驗證。CYC 聯合激素也可成為初發成人MCD 的潛在治療方案，Shirai 等的研究[21]表明CYC 可降低MCD 患者復發率，但當CYC 減量或停藥時，復發率反而會增加，合理的減量方案仍待進一步研究。在MCD 患者使用ACTH 治療效果方面，一個回顧性病例研究中[22]，兩個MCD 患者經ACTH 凝膠治療后腎病綜合征完全緩解。2020 年的一篇文獻綜述[23]，7 項研究納入了14 例診斷為MCD 的患者，經過平均6 個月的隨訪，總體、部分和完全有效率為78.5%。然而，目前還沒有更大規模的試驗評估成人MCD 中的ACTH 療效。

在成人MCD 患者中，有相當一部分患者治療后會出現復發甚至頻繁復發[24]。近年來，兩項回顧性分析描述了類固醇依賴或頻繁復發的MCD 患者使用RTX 進行免疫抑制治療[25,26]，兩項分析均發現約60%的患者緩解情況有所增加。2018 年一項小型研究[27]包括6 名成年MCD 患者接受RTX治療(4 周375 mg/m2的劑量)。6 個月及更長時間的隨訪中，尿蛋白量及肌酐值均有明顯下降，5 例患者實現了完全緩解，顯示了RTX 治療MCD 療效顯著。Bruchfeld 等發布了一項16 例成人MCD 的長期隨訪研究[28]其中13 例為激素抵抗，2例為多次復發，1 例為激素和多種藥物抵抗。研究中RTX 的劑量為1000-2800mg，其中13 例在初始使用RTX 后達到完全緩解，其余除1 例激素和多種藥物抵抗外，均達到部分緩解。故RTX 在MCD 的復發治療和誘導治療中都是一個有吸引力的選擇，但仍需要更多的研究數據來指導臨床實踐。

3 局灶節段性腎小球硬化(focal segmental glomerulosclerosis, FSGS)

與MCD 的治療相似，特發性FSGS 應根據KDIGO 指南進行皮質類固醇治療。如果不能實現早期緩解，大劑量皮質類固醇治療的持續時間可延長至16 周，在之后的6 個月期間逐漸減量。KDIGO 指南建議：對有激素相對禁忌證或激素治療不能耐受者，建議首選CNI。CNI 用于原發性FSGS 的早期治療，可以明顯改善疾病預后[29]。2017 年的一項研究[30]納入了7 個隨機對照試驗，共373 例患者，薈萃分析包括5 項研究，評估環孢素(CYC)在類固醇耐藥FSGS 患者中的療效。研究顯示，與其他治療方法相比，以CYC 為基礎治療的FSGS 患者有更大的部分緩解率(P=0.018)。他克莫司(tacrolimus,TAC)屬一種CNI，與CYC 相似，但其功效比CYC 高，不良反應較CYC 更小[31]。關于TAC 的一項前瞻性隨訪研究[32]顯示，與CYC 聯合類固醇治療效果不佳的FSGS 患者相比較，TAC 和類固醇聯合治療可以明顯緩解大量FSGS 患者的蛋白尿。國內的一項研究[33]也印證了上述觀點，納入了100 例激素抵抗的FSGS 并發早期腎衰竭的患者，50 例接受小劑量激素聯合TAC 0.05-0.1(mg/kg·d)治療，50 例接受小劑量激素聯合CYC 5(mg/kg·d)治療，治療12 個月，發現小劑量激素聯合TAC 能較好地延緩FSGS 并發早期腎衰竭患者腎功能損害進展。

Ren 等的一項研究[34]納入了6 例難治性FSGS 患者，研究顯示，RTX 可明顯提高其緩解率，減少復發并顯著減少尿蛋白。最近的一項病例報道[35]也顯示RTX 對于激素抵抗型FSGS 治療有效。2020 年一項納入了16 項研究的系統綜述及meta 分析[36]，總結了RTX 在成人FSGS 患者中的治療效果，結果顯示在調整了研究年份和RTX 劑量后，FSGS 患者總體緩解率及復發率較前并無差異。因此，尚需更多的臨床研究進一步評估RTX 對FSGS 患者的治療效果。國內的一項納入了64 例激素抵抗型FSGS 患者的研究[37]，對照組給予CYC聯合激素治療，觀察組在給予CYC 聯合激素治療的基礎上予以雙重血漿置換(2 次/周，共8 次)，治療滿3 個月時，觀察組患者完全緩解率和總有效率(分別為53.15%和87.5%)，均明顯高于對照組(分別為28.1%和50.0%)，結果表明雙重血漿置換治療對激素抵抗型FSGS 短期療效確切，但血液凈化治療的長期療效仍有待進一步證實。

近年來，隨著病理生理學研究的深入，特別是對原發性腎病綜合征的認識進一步加深，已經誕生了很多新的治療策略，然而，關于成人腎病綜合征的治療領域的研究仍然缺乏更大樣本的RCT 來進一步指導臨床。目前，已經有許多有趣的新的治療靶點在逐漸被提出，對這些新靶點的進一步研究可能促進成人腎病綜合征的治療領域產生更多進展，為臨床治療提供更加堅實的理論依據。