THSD7A 在特發性膜性腎病中的臨床意義

劉慧婷，汪裕偉通信作者)

（皖南醫學院弋磯山醫院，安徽 蕪湖 241000）

0 引言

特發性膜性腎病（IMN）是一種腎臟特異性自身免疫性疾病，其特征是體內免疫復合物積累于腎小球基底膜和大量蛋白質滲漏進入尿液。IMN 的臨床表現多種多樣，有不同的進展模式，一些表現為蛋白尿的自發性緩解(長期預后良好)，另一些表現為持續性腎病綜合征(最終出現終末期腎病)[1]。因此，早期給予明確診斷之后進行早期的治療尤為重要。自2009 年Beck 等 人[2]首 次 報 道m 型PLA2R 是IMN的主要靶抗原，約70%的IMN 患者血清中存在磷脂酶A2 受體（PLA2R）的自身抗體，這種生物標志物不僅可以作為IMN診斷的標志物，還可以作為IMN 病情評估、評估療效、預后和復發風險的指標[3]。繼那之后，Tomas 等人[4]于2014 年發現154 例IMN 患者中有15 例循環中存在針對THSD7A 的自身抗體，但沒有針對PLA2R 的自身抗體。有研究通過western blotting 和對THSD7A 蛋白片段和肽段的slot blotting 對1843份抗THSD7A 陽性血清進行了表征，在THSD7A n -末端區域發現了一個與PLA2R 主表位序列相同的特征基序，重要的是，PLA2R 和THSD7A 自身抗體的交叉反應是在肽水平而不是蛋白水平上觀察到的，從而得出這兩個自身抗原的共同基序可能是一個表位參與了IMN 的初始B 細胞觸發事件[5]。因此認為THSD7A 是一種新的標志物，在IMN 中發揮與PLA2R相似的作用。該文就THSD7A 在IMN 中的作用作一簡單綜述。

1 THSD7A 簡述

THSD7A 是一種已知的位于細胞外的1 型跨膜蛋白，這個250 kDa 的糖蛋白已經被發現含有多個包含抗原表位的區域，這些區域是免疫系統的目標[6]。Larissa Seifert 等通過對來自THSD7A 相關IMN 患者的31 份血清樣本進行了Western 和native blotting 檢測，確定了THSD7A 的細胞外拓撲結構為21 個血栓蛋白1 型結構域串聯，其中,28 份(90%)血清樣本識別多個抗原決定基域，由第一和第二n 末端結構域組成的復合物被31 例患者血清樣本中的27 例(87%)識別。血清識別一個或兩個表位結構域的抗thsd7a 抗體水平低于血清識別三個或三個以上表位結構域的水平。在隨訪中，16 名患者中有7 名患者表位識別能力下降，同時伴有抗體水平下降和蛋白尿緩解。16 例患者中有4 例在隨訪中表位識別模式發生了改變[7]。有研究顯示表達THSD7A 的腎小球上皮細胞發生了明顯的細胞骨架重排列，細胞形態發生改變，并在抗體與細胞膜結合時發生局部粘連[8]。Nicola M 通過實驗證明人和兔抗THSD7A 通過改變抗體直接致病在足突細胞結構中，應力纖維的形成增加局部粘連信號的激活[9]。這些都表明，抗THSD7A 抗體可能直接破壞足突細胞的完整性，導致細胞損傷和蛋白尿[10-12]。

2 臨床意義

2.1 診斷與鑒別診斷

THSD7A 在IMN 患者中并不少見，在PLA2R 陰性患者中更為常見。大量數據表明在血清抗PLA2R 抗體陰性患者中，抗THSD7A 相關MN 的患病率在亞洲國家(中國為16%[13]，日本為19%)高于歐洲和波士頓人群(14%和8%）[4]。有研究報道過極個別病例同時存在PLA2R 和THSD7A 陽性[14]，雙PLA2R 和THSD7A MN 是一種非常罕見的情況。既往有研究通過酶聯免疫吸附試驗篩選1012I MN 患者，確定了28例雙陽患者，表明患病率2.8%，符合以前報告的患病率為2%至5%（白種人或亞洲人組）[15]。在現有研究中，基本上在2.0-13.6% 的IMN 患者中存在THSD7A。一項研究中[13]12例患者(2%)出現THSD7A 相關特發性膜性腎病，占PLA2R陰性患者的16%(64 例中的10 例)。Dan Zhang 等[16]通過涉及192 例中國IMN 患者的回顧性隊列研究中發現THSD7A相關的IMN 患者在中國IMN 隊列中患病率較低(1.6%)，3例增強腎小球THSD7A 沉積的患者均無同時在腎臟中存在PLA2R 沉積。一項meta 分析中，10 項涉及4121 名參與者的研究最終被納入研究。THSD7A 的患病率在所有患者中為3% (95% CI, 3%-4%)，在PLA2R 陰性患者中為10% (95% CI, 6%-15%)[17]。THSD7A 患病率相對較低，且主要在PLA2R陰性病例中表達，因此它可以作為 IMN 特異性診斷指標的補充。目前為止，在健康人群及其他除IMN 外的腎小球疾病中未檢測出THSD7A,另外，THSD7A 在繼發性膜性腎病(SMN)中的陽性率極低，在Ren 等[17]的分析研究中，157 名檢測THSD7A 的SMN 患者中只有2 例血清中發現THSD7A 抗體陽性。另一研究中114 例繼發性膜性腎病患者中只有1 例具有抗THSD7A 抗體[13]。因此，THSD7A 不僅可作為IMN 與其他腎小球疾病的鑒別診斷，在與SMN 的鑒別診斷中也有一定的價值。

但是我們在診斷IMN 的同時，我們還需對THSD7A 陽性的IMN 患者進行惡性腫瘤篩查。Hoxha 等[18]的研究中，利用組織微陣列免疫組化技術，對70 多個不同腫瘤實體的20000 多個組織點進行了檢測，發現THSD7A 在不同瘤變中表達高度可變。越來越多的文獻顯示，THSD7A-MN 患者發生惡性腫瘤的風險增加[19,20]。然而，惡性腫瘤THSD7A 陽性的患者是否更容易發生腎臟疾病，以及THSD7A 是否為惡性腫瘤與IMN 之間的橋梁尚不清楚。但在臨床中我們不應忽視THSD7A - Ab 陽性MN 的惡性腫瘤的篩查和監測，特別是胃腸道和泌尿生殖系腫瘤。

2.2 病情與活動性評估

血清抗THSD7A 抗體水平與病情嚴重程度相關。在Shree G Sharma 的研究中，2 例THSD7A 抗體陽性IMN 患者治療后隨訪血清標本均為THSD7A 抗體陰性，患者病情緩解[21]。第一例在診斷時，患者的THSD7A 抗體滴度為1:100，在2 年后的隨訪中，接受皮質激素注射和強的松治療后，該抗體滴度為陰性。第二例患者接受環磷酰胺和類固醇治療，治療開始后6 個月進行血清檢測，THSD7A 抗體為陰性，24 個月隨訪顯示患者蛋白尿明顯降低，白蛋白及肌酐水平明顯好轉。THSD7A-Ab 水平下降時蛋白尿隨之緩解，而且THSD7A-Ab 水平較低的患者易自發緩解。國內一項研究[22]通過對 4 例 IMN 組患者血清追蹤并對比治療前后 THSD7AAb 水平得出THSD7A 相關IMN 的血清 THSD7A-Ab 水平較低時其臨床病理表現均較輕， 可達到部分緩解而未復發；血清THSD7A-Ab 水平較高時臨床病理表現較重，且難以緩解而極易復發。此外抗THSD7A 抗體水平也隨著疾病活性的降低而降低，一項研究中，研究初始，蛋白尿與THSD7A-Ab 水平無顯著相關性，11 名THSD7A - Ab 陽性患者12 個月的隨訪后，其中有4 例患者蛋白尿完全緩解，THSD7A-Ab 均為陰性。有1 例患者蛋白尿沒有緩解，THSD7A-Ab 持續存在[23]。抗THSD7A 抗體的消失先于蛋白尿緩解，抗THSD7A 滴度的升高預示了復發患者蛋白尿的再次出現[24]，Zaghrini 等[15]通過對1012 例IMN 患者中檢測出的49 例抗THSD7A 抗體陽性患者的臨床特征比較及對12 例抗THSD7A 抗體陽性患者治療后的隨訪觀察到活動性疾病患者的抗THSD7A 自身抗體滴度高于部分或完全緩解的患者。但是關于THSD7A 與IMN疾病活性的研究甚少，還需更進一步的臨床實驗證明。

2.3 評估腎移植后的復發

腎移植術后血清抗THSD7A 抗體陽性與MN 復發有著直接的關系。Nicola 等[8]描述了一例男性THSD7A 相關性MN患者的臨床進展。該患者進展為終末期腎病后接受了腎移植，移植前血清抗THSD7A 抗體水平呈陽性，滴度為1:1000，移植后病人接受了標準的免疫抑制治療,蛋白尿減少,腎功能有恢復。然而后期病人蛋白尿逐漸增加，隨后的移植腎活檢顯示IMN 復發，患者血清肌酐水平隨即升高，測抗THSD7A抗體滴度是1:200。患者在持續免疫抑制的基礎上接受了2劑利妥昔單抗。隨后，蛋白尿下降，抗THSD7A 抗體水平也降低了，但仍保持在1:100 的水平陽性。提示抗體導致移植腎中MN 復發。

3 結論

THSD7A 相關性IMN 的發病率低，且多存在與PLA2R 陰性的患者中，聯合PLA2R 抗體的檢測有助于IMN 的診斷及鑒別診斷。此外監測血清THSD7A 抗體水平可評估患者病情，并可預測疾病轉歸及腎移植后的復發。THSD7A 在IMN 中的抗原作用為制定診斷甚至治療IMN 的策略開辟了新的研究領域，通過檢測血液中抗THSD7A 抗體水平，對IMN 患者進行診斷和提出有效的治療方法是非常可能的。雖然腎活檢仍是IMN 診斷的金標準，但是血清學抗體的發現為IMN 的診斷提供了更安全、更快捷的途徑。在以后的臨床實踐中，仍需大量的研究去挖掘其本身更多更大的臨床用處。