冠狀動脈非阻塞性心肌梗死的臨床研究現狀

李晴，張旗，李華

（1.承德醫學院，河北 承德 067000；2.保定市第一中心醫院 心內二科，河北 保定 071000）

0 引言

隨著科學技術水平的發展和冠狀動脈造影水平的推廣，在一部分心肌梗死患者的造影過程中發現其冠狀動脈并未見明顯狹窄（狹窄＜50%），被稱為“冠狀動脈非阻塞性心肌梗死（MINOCA）”，在2016 年歐洲心臟病學會（ESC）工作組發布了關于MINOCA 的診療建議，詳細闡述了MINOCA 的定義、臨床特征、發病機制、診斷流程及相關治療等內容[1]。近幾年來，人們對MINOCA 患者越來越重視，對疾病的研究逐漸深入，本文主要敘述MINOCA 患者的定義、病因、治療、預后及研究現狀。

1 定義

有AMI 的臨床診斷證據且冠狀動脈造影結果顯示冠狀動脈狹窄程度＜50%，可以診斷為MINOCA。MINOCA 的診斷標準：符合AMI 的診斷標準；冠狀動脈造影示冠脈血管狹窄程度＜50%（主要是心外膜冠狀動脈）；沒有其他明顯的替代診斷如敗血癥、肺栓塞等[1]。根據《第4 版心肌梗死全球統一定義》，AMI 的診斷標準為：檢測到肌鈣蛋白(cTn)的動態變化,且至少有一次超過99%參考上限,并且具有至少下列一項急性心肌缺血的臨床證據：①急性心肌缺血的癥狀；②新發生的缺血性心電圖改變；③病理Q 波的形成；④影像學證據顯示新發的存活心肌丟失或與缺血病因一致的局部室壁運動異常；⑤冠狀動脈造影、冠狀動脈內影像學檢查或尸檢確定冠狀動脈血栓(不適用于2 型或3 型心肌梗死)[2]。血管造影上的非阻塞性冠狀動脈：定義為在任何主要心外膜血管中沒有阻塞性疾病（即沒有冠狀動脈狹窄≥50%），這包括：冠狀動脈正常（無血管造影狹窄）、輕度管腔不規則（血管造影狹窄＜30%狹窄）、中度冠狀動脈粥樣硬化病變（狹窄＞30%但＜50%）[1]。在臨床上主要依據冠狀動脈造影（CAG）、血管內超聲（IVUS）、光學相干斷層掃描（OCT）、心臟磁共振成像（CMR）等檢查來輔助診斷。

2 病因和發病機制

第4 版心肌梗死統一定義中首次將MINOCA 納入其中，提出MINOCA 主要是缺血原因導致的心肌損傷，排除了非缺血原因導致的心肌損傷如心肌炎等[2]。2019 年美國心臟病協會的一項聲明表示心肌梗死主要源于缺血機制，MINOCA 這一詞適用于臨床表現有缺血性基礎的患者。因此在患者有確鑿證據診斷為AMI 時，盡管沒有阻塞性冠狀動脈疾病，也要排除引起肌鈣蛋白升高的因素如敗血癥、肺栓塞等，還要排除非缺血性原因如心肌炎等[3]。因此結合最新研究顯示，目前認為MINOCA 的發病機制主要包括以下幾個方面。

2.1 冠狀動脈斑塊破裂

冠狀動脈斑塊破裂是MINOCA 患者中較為常見的原因，專業術語上的“斑塊破裂”包括：斑塊破裂、斑塊侵蝕和鈣化結節。斑塊破裂是由血栓形成、遠端血栓栓塞、疊加的冠脈痙攣或這些過程的組合介導的，或者某些情況下短暫的完全血栓形成和自發溶栓作用導致的AMI。斑塊破裂是斑塊腔和冠狀動脈腔間連通的纖維帽不連續；而斑塊侵蝕是與斑塊的腔表面相鄰的血栓，沒有廣泛的壞死核心，出血或鈣化，與斑塊破裂不同的是沒有纖維帽的破裂。鈣化結節是指覆蓋在鈣化斑塊上的纖維帽破裂，伴有突出的鈣化，或病灶近端和/或遠端有大量鈣存在。鈣化結節伴血栓也是導致心肌梗死的原因之一。血管造影有可能提示斑塊破裂，但是進一步明確血管內情況，還是需要借助OCT 和IVUS[3]。Reynolds[4]等人的一項研究顯示，42 名（38%）婦女MINOCA 患者中在IVUS 檢查中發現斑塊破裂。在Opolski[5]等人的一項研究中，對38 例MINOCA 患者使用OCT 和CMR 聯合檢查，發現8 例（24%）的患者發生斑塊破裂，2 例（5%）發生鈣化結節。因此OCT和IVUS 對鑒別MINOCA 患者冠狀動脈粥樣硬化病因可能有價值。

2.2 冠狀動脈痙攣

冠狀動脈痙攣是MINOCA 常見的原因之一，有研究對匯總的402 例MINOCA 患者進行激發性痙攣試驗，有28%的患者患有誘發性痙攣[6]。冠狀動脈痙攣定義為自發性或者在激發試驗（尤其乙酰膽堿、麥角新堿或者過度通氣）中出現的完全或者次全冠狀動脈閉塞（＞90%狹窄），并伴隨心絞痛癥狀以及心電圖改變。目前認為冠脈痙攣的發生機制可能與血管平滑肌細胞高反應性、血管內皮功能障礙、自主神經功能障礙等有關[7-9]，具體發病機制尚不明確。另外，冠脈痙攣可導致部分病人出現嚴重的心律失常，因此MINOCA 患者在入院期間很少進行激發性痙攣試驗。

2.3 冠狀動脈微循環功能障礙

冠脈微循環是組成冠狀動脈血流阻力的重要部分，約占70%以上，因此評估冠脈微循環變得非常重要，臨床上可以通過各種有創或者無創方式進行評估，較為常見的是CMR、OCT 或者通過CAG 評估冠狀動脈TIMI 血流分級、冠脈血流儲備（CFR）等方式；而心肌聲學造影是目前一項診斷心肌微循環灌注的新技術，對評估冠脈微循環障礙疾病具有較高的靈敏度和特異度[10]，但是目前應用較少。冠狀動脈微循環功能障礙的發病機制比較復雜，任何導致冠狀動脈微血管功能改變或結構異常都可以導致冠狀動脈微循環功能障礙，例如，一些血管外的壓迫、組織水腫和微循環障礙等。一項對40 名女性MINOCA 患者進行腺苷負荷CMR 及IVUS 檢查的研究發現，有63%的患者出現可誘導的心肌灌注異常[11]，表明這些患者可能存在冠脈微循環障礙，也可能與其他病因并存，因此需要進一步的研究。

2.4 冠狀動脈血栓及栓塞

冠狀動脈血栓形成可能源于獲得性或遺傳性血栓栓塞性疾病，冠狀動脈或者全身動脈血栓形成都可能導致冠狀動脈栓塞。獲得性血栓栓塞性疾病包括心房顫動、瓣膜性心臟病、血栓性血小板減少性紫癜（TTP）和系統性紅斑狼瘡等，其中心房顫動是最常見的原因之一。遺傳性血栓栓塞性疾病的原因有因子V Leiden、蛋白C 或S 缺乏、抗凝血酶缺乏或高同型半胱氨酸血癥[12]。在接受血栓性篩查的378 名MINOCA患者中，發現約14%的患者有遺傳性血栓性疾病的證據，其中觀察到最常見的是因子V Leiden 或活化蛋白C 抵抗（約占12%）[6]。

2.5 自發性冠狀動脈夾層（SCAD）

SCAD 是與動脈粥樣硬化或外傷無關的非醫源性的心外膜冠狀動脈夾層，其引起心肌損傷的主要機制是壁內血腫的形成或內膜破裂。SCAD 是一個導致心肌梗死的重要的非動脈硬化機制，多見于年輕女性當中，且死亡率較高[13-14]。由于OCT 和IVUS 技術的發展，SCAD 的診斷率逐年增加，對于AMI 患者的治療也越來越個體化。纖維肌性營養不良是導致SCAD 的另一個重要原因，體內激素水平變化、妊娠、結締組織病等均有可能是其發病因素，但具體的發生機制仍尚不清楚。

2.6 供需失衡（2 型心肌梗死（T2MI））

T2MI 是由于血液氧供需失衡導致的心肌缺血，其沒有斑塊破裂，心臟生物標志物的上升和/或下降超過正常人群的第99 個百分位參考值，此外還應至少有一個診斷心肌梗死的其他標準[2,15]。收縮壁張力、收縮力和心率是決定心肌耗氧量的主要因素，而心肌供氧則依賴于冠狀動脈血流量和攜氧能力。因此心肌氧供需失衡導致的心肌心肌缺血可能是多種原因的，包括：固定的冠狀動脈粥樣硬化引起的心肌灌注減少（沒有斑塊破裂）、冠狀動脈痙攣、冠狀微血管功能障礙（包括內皮功能障礙、平滑肌功能障礙、交感神經支配失調等）、冠狀動脈栓塞、冠狀動脈夾層（有或無壁內血腫）；供氧減少的機制包括嚴重的心律失常、呼吸衰竭伴嚴重的低氧血癥、嚴重貧血、低血壓/休克；心肌需氧量增多包括持續的快速心律失常、嚴重高血壓（伴或不伴左心室肥大）[15]。

3 治療

目前臨床上用于治療MINOCA 的藥物主要有他汀類、β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑（CCB）、血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、硝酸脂類等，但具體的治療策略缺乏充足的循證醫學證據。瑞典一項大規模觀察性研究表明他汀類藥物和ACEI/ARB 對MINOCA患者的長期預后是有益的，經過治療的患者MACE 調整風險分別降低了23%和18%，β 受體阻滯劑的作用有積極的趨勢，可以使MACE 風險減少14%，而雙聯抗血小板治療似乎并不能降低MINOCA 患者發生MACE 的風險[16]。一項小型研究表明，對于MINOCA 患者進行1 年的雙重抗血小板治療后，患者的血運重建率為5.7%[17]，因此對于可疑診斷或確診MINOCA 的患者，需雙重抗血小板治療1 年后，終生單一抗血小板治療[18]，但具體的治療策略仍需要大樣本的研究。因為MINOCA 患者的發病機制多樣，故應該根據患者的具體病因，進行個體化治療。

4 預后

一項研究表明，與冠狀動脈阻塞性心肌梗死（MI-CAD）患者相比，MINOCA 患者沒有明顯的臨床表現特征，12 個月的全因死亡率更低，故認為其預后是良好的[6]；有研究評估了8510 例韓國登記的心肌梗死患者，其中MINOCA 患者的死亡率為3.1%，結果顯示MINOCA 患者的預后比患有穩定胸痛和非阻塞性冠狀動脈疾病的患者差，與單支或雙支冠狀動脈疾病患者的死亡率相當，因此MINOCA 患者的預后應該是有所警惕的[19]。荷蘭的一項研究顯示MINOCA 的預后比單支血管阻塞性急性冠脈綜合征（ACS）差，但比多支血管阻塞性ACS 更有利，MINOCA 表現出中等風險，死亡率介于兩組之間，因此可以認為MINOCA 是可以導致死亡的潛在危險因素[20]，需要適當的治療和隨訪，應當引起重視。

綜上所述，盡管MINOCA 患者的發病率較低，與MI-CAD患者相比其預后相對較好，但是仍具有一定的風險，臨床醫生應當積極尋找患者的病因，制定相應的治療方案。對因治療，積極改善患者的預后。但是，目前MINOCA 患者具體的病因和發病機制仍需要大樣本的研究去證實、修正及完善，這樣才能做到真正的對因治療，積極改善患者的預后。