泌尿系結石成分分析及治療的進展

龔莎，楊立剛，瞿家權

（吉首大學醫學院，湖南 吉首 416000）

0 引言

泌尿系結石是當代社會最常見的受多種因素影響的疾病之一。隨著我國生活水平不斷提高、飲食結構中蛋白質攝入比例增加發病率顯著提高[1]。不同地區其發病率具有顯著的差異[2]，我國南方地區約在30%以上，北方地區低于11%[3]。雖然當今醫療技術水平下，泌尿系結石的治療已有一套相當成熟的體系，但其復發率卻仍居高不下，研究表明術后5 年復發率為40%，術后20 年高達75%[4]。因此，分析結石構成成分、尋找其可能形成機制，并依此制定科學的防治策略，有助于降低泌尿系結石的發病率及復發率。

1 泌尿系結石的可能形成機制

泌尿系結石的病因以及形成的機制尚未能被闡明。多數研究表明，結石的形成可能與遺傳、生活環境及飲食等因素相關。其形成過程主要經歷了尿液超飽和、晶體成核、生長、聚集以及滯留等一系列復雜的病理生理學過程[5]。大量的研究支持尿液成石物質的過飽和是結晶成核的始動因素，當機體代謝異常、攝入過多晶體物質、尿量減少導致尿液中可溶性鹽達到一定濃度時，便會析出晶體。如草酸鈣鹽、磷酸鹽及尿酸鹽等[6]。研究學者們提出了“自由粒子”及“固定粒子”兩種假說來解釋尿液中晶體生長、聚集和滯留的機制。“自由粒子”機制指出，尿液中過飽和可溶性鹽析出的晶體沉淀、滯留在腎小管腔內，經過上述一系列反應最終形成結石；“固定粒子”機制則認為，可溶性鹽晶體在排泄的過程中，經Henle 襻、集合管后附著在腎乳頭狀表面的鈣化斑塊上，形成Randall’s 斑塊[7]。Randall’s 斑塊破裂后上皮下沉積物及細胞碎片脫落，與尿液接觸后為結石形成的成核提供核心[8]。尿液中形成早期核心后尿路上皮細胞、管型和紅細胞等均參與了異質成核過程[9]。結石形成整個過程均受到尿液中抑制性和促進性調節因子的調控。另外，尿液中重金屬離子的作用、易感基因的影響均可能影響結石形成。可能由多種因素相互作用、諸多機制參與或影響，成石過程相互關聯[10]。

2 泌尿系結石成分分析

結石成分分析是明確結石性質的“金標準”。無論是經由患者自行排出、體外碎石，或是手術取出的結石均建議進行送檢[11]。目前主要用于檢測的方法包括物理和化學分析法。下文綜述了這些分析方法在臨床的應用及近年研究進展。

2.1 化學分析法

通過取樣結石與不同化學試劑進行反應，從而檢測結石樣本中所含離子成分，一般從估測可能含量最高的成分開始逐一進行。目前有成品的試劑盒供臨床檢驗，具有簡便、快速、價格低廉等優勢[12]。但此法需結石樣本量較多、取樣需破壞結石體，且只能鑒定已知化學成分，因不能準確獲得結石的晶體結構，無法確定樣本中具體化合物。化學分析方法的誤診率相對較高，逐漸被其他更精準的檢測方法取代[13]。

2.2 物理分析法

2.2.1 拉曼光譜

拉曼光譜是依據不同物質之間振動幅度和轉動能級的差異導致其擁有不同的拉曼頻移，但同一物質的拉曼位移數值是確定的。拉曼頻移通過拉曼光譜判斷出分子的結構和化學性質，從而得到具體的分子類別或成分，從而進行物質定性及結構鑒定[14]。該法不僅能區分樣本結石中不同晶體組分，而且能用激光束直接在樣本結石表面進行檢測。在多種成分的混合尿液結晶中分別篩選不同類型的成分，達到鑒別診斷的目的，為臨床尿液結晶的篩選、診斷創造出一種新方法。其具有高效、快速、成本低的優點，是目前國外研究中最常用的結石成分檢測方法之一[15]。近年，MIERNIK 等[16]基于拉曼光譜發明了一種可在獲取結石標本后立即對未經處理的樣本進行分析的新技術，其檢測無機鹽晶體和有機物的能力與紅外光譜法無明顯差異，目前該項技術仍在不斷完善中。

2.2.2 熱分析法

熱分析法包括熱重分析 (TG)、熱載臺顯微鏡(HSM)、差熱分析(DTA)等。臨床為避免單用某種方法導致檢驗誤差常多種技術聯合應用，從而得到準確的數據以快速區分結石樣本中不同的晶體物質，并確定樣本是否為多晶體混合物及其主要成分[17]。常常是必備的分析方法之一，許多個案報告均采用此法。

2.2.3 紅外光譜法（IR）

紅外光譜法（IR）是依據不同物質分子對紅外光的吸收強度不同，與標準圖譜對照，以鑒別檢測標本中各組分吸收光譜帶吸收率和波長的關系。混合性結石樣本則通過對比各吸收峰強度，而進行各組分定量分析。隨著計算機的應用，IR自動分析系統可自動解析圖譜精準分析被檢測樣本各組分，并將不同組分及其含量分類標注[18]。IR 優點在于靈敏度和準確性高，且所需樣本量少、檢測效率高、費用低[19]。IR 已成為目前全球使用最廣泛、最理想的結石分析方法，是結石成分分析的“金標準”。當前我國臨床最常用的是化學分析法和IR。IR 的不足在于需將結石樣本壓制成粉末，故無法依據檢測結果對結石進行三維重建，不能還原結石外周與核心成分分布的差異，在研究結石的始動因素及形成過程中難以提供可靠信息。另外，IR 只能進行離體結石檢測，無法指導患者治療方案的制定，相比較雙源CT 則能對體內結石成分進行檢測[20]。

2.2.4 DSCT

單源螺旋CT 對結石的診斷意義無法替代，但對于混合性結石體內預測的結果敏感性和特異性均不高。DSCT 雙能量成像技術運用雙球管同時進行掃描，以兩個不同能量X 線源、不同電壓值對同一樣本結構在同一次掃描時采集兩組數據，解決了單源CT 多次掃描造成的記錄失真和大量放射線輻射的弊端。目前DSCT 已能在體內精確區分尿酸為主要成分的結石，敏感性和特異性均接近100%。DSCT 在各學科均有很大的臨床應用前景，也使體內分析結石變得更加可靠[21]。

2.2.5 掃描電鏡能譜分析 (SEM-EDAX)

掃描電子顯微鏡 (SEM) 和透射電子顯微鏡 (TEM) 被廣泛用于研究包括結石在內的物質微觀結構和元素分布[22]。相對其他分析方法，SEM-EDAX 既能鑒別結石樣本的化合物類別，亦能顯示樣本表面及核心的微觀空間結構與化學元素分布，對于結石形成的病因研究具有重要作用。但該方法缺點在于檢測周期較長、設備成本昂貴且對檢驗人員技能素質要求高，目前難以在臨床進行大量推廣。

2.2.6 其他

基于減少體內分析結石的放射線輻射，有研究指出彩色多普勒超聲閃爍偽影在泌尿系結石成分分析中基本可行[23]。ESTRADE 等[24]設計的結石成分圖像比對卡，協助手術醫生在術中即可依據結石形態學特征進行初步分類，對手術方式及碎石能源選擇有一定參考意義。

3 泌尿系結石的防治

3.1 泌尿系結石的外科治療

泌尿系結石的外科治療須綜合考慮結石相關因素 (結石位置、大小、成分及梗阻時間和程度)，臨床因素 (患者的耐受及期望值、是否伴有感染、解剖異常) 和技術因素[12,25]。體外沖擊波碎石（ESWL）推薦為d＜10mm 輸尿管上段結石、d＜20mm 以下腎結石治療的一線方案[26]。肥胖、結石＞10mm 輸尿管中段結石、嚴重腎積水患者，推薦一線治療為腔鏡取石[27]。經皮腎鏡碎石取石術（PCNL）是復雜性腎結石（≥20mm 的腎結石和鹿角結石等）治療的首選方法，在上尿路結石治療中有最高的無石率[28]。近年對新技術，如mini-PCNL、super-mini PCNL (SMP)、micro-PCNL (microperc) 等小口徑通道PCNL 的探索，有利于進一步提高穿刺安全性，減少穿刺并發癥，減少出血、縮短手術及住院時間、減少留置腎造瘺管或置入雙J 管，是一種安全有效的治療方案[29]。輸尿管軟鏡碎石術推薦＜20mm 的上尿路結石。此外，對以往手術難以處理的特殊上尿路結石（馬蹄腎結石、海綿腎結石、移植腎結石等）、伴盞頸狹窄的腎盞憩室內結石進行精準治療[30]。碩通鏡碎石取石術是一種無創取石的創新技術，避免了經皮腎穿刺損傷的風險，并有效解決輸尿管軟鏡不能主動清石的弊端，還能降低腎盂壓力，是目前治療泌尿系結石的前沿手術方式。其局限在于碩通鏡處理腎下盞結石困難，臨床上可以聯合輸尿管軟鏡進行處理[31]。

3.2 泌尿系結石的非手術治療

適應證主要包括： (1)直徑5～10mm、表面光滑的結石，以下無尿路梗阻；(2) 結石局部停留時間于＜2 周； (3) PCNL、輸尿管鏡碎石及ESWL 后的輔助治療[12]。常用藥物有高選擇性α-1 腎上腺素能受體阻滯劑，其通過緩解輸尿管平滑肌痙攣、降低輸尿管內壓，從而提高排石率、縮短排石時間，對絞痛癥狀也有一定緩解[32]。解痙止痛藥物能夠降低疼痛發作的風險，減輕輸尿管水腫的程度，促進結石排出。直對于徑＜6mm的結石、ESWL 以及各種微創治療后小體積殘石等排石治療可應用體外物理振動排石機[33]。

3.3 不同成分結石的預防

3.3.1 含鈣結石

泌尿系結石中約70%～80%為含鈣結石，臨床上以草酸鹽、磷酸鹽的混合性結石最常見[34]。其形成可能與尿量、高鈣血、高尿鈣、低枸櫞酸尿等代謝性危險因素有密切關系[35]，藥物防治措施也主要是基于針對上訴危險因素進行，達到減少尿液中鈣鹽晶體形成的目的：飲食上應注意足量飲水使每日尿量保持在2-2.5L 以上，減少鹽類、動物蛋白及高草酸食物攝入[36]，可根據病情適當選用噻嗪類利尿藥，如氫氯噻嗪，通過增加腎小球近端小管對鈣離子重吸收而減少尿鈣濃度，吲達帕胺也有類似的作用。枸櫞酸鹽類藥物，如枸櫞酸鉀，保證尿液中枸櫞酸鹽濃度而減少鈣鹽晶體析出。但治療期間需注意患者的尿液pH 變化，將尿液PH 控制在6.1-7.0 為宜，可以有效減少尿酸晶體的析出[37]。尿液過度堿化反而會增加磷酸鈣結石的形成的風險。高鉀等使用禁忌者可選用碳酸氫鈉替代。

3.3.2 尿酸結石

尿酸結石是由尿酸在腎實質和尿路中析出所致，占泌尿系結石的10%～20%，發病的危險因素主要包括高尿酸尿癥、低尿量以及持續低尿液pH 值等[38]，在合并痛風、先天性嘌呤代謝異常、慢性腹瀉的患者中也較常見。尿酸結石復發風險高，治療上應增加飲水量、減少動物蛋白攝入。依據其形成過程敏感的pH 依賴性，其關鍵在于堿化尿液[39]，首選治療藥物是枸櫞酸鉀。對尿液堿化后仍反復復發的患者，可通過別嘌醇、非布司他抑制尿酸的合成，從而預防結石復發[40]。

3.3.3 感染性結石

由持續或復發性尿路感染引起的尿結石，占泌尿系結石的5%左右，其復發率、腎功能喪失率及死亡率均高于非感染性結石。常見于產脲酶細菌產生的尿素酶分解尿素，使尿銨及HCO3-濃度增加、尿液堿性增強，尿中磷酸鎂銨和碳酸磷灰石等達超飽和狀態，結晶析出形成結石[41]。尿液酸化可增加上述成分的溶解度。感染性結石有伴隨癥狀者應以外科治療為主，盡可能完全清除結石，防止結石復發及感染，建議聯合應用抗生素及抑菌脲酶抑制劑[42]。

3.3.4 遺傳性疾病相關結石

胱氨酸尿是最常見的引發腎結石的常染色體隱性遺傳性病，致病基因的突變導致近端小管尿胱氨酸重吸收障礙，胱氨酸結晶析出形成結石。診斷主要依賴尿胱氨酸的定性、硝普鈉試驗及結石成分分析，臨床上有時可單從胱氨酸結石的典型X 線表現做出經驗性診斷[43]。該病較少見，但因復發率高、生長迅速最終可能導致腎功能衰竭。治療上水化作用（每日飲水量1.5-4.5L）是最簡單和最重要的防治方法，30%左右患者可通過水化作用控制結石的復發[44]。應限制鹽類、動物蛋白攝入、堿化尿液[45]。硫醇類藥物，如硫普羅寧等，可降低游離胱氨酸的濃度，但需和尿堿化藥物聯合應用[46]；有研究指出膳食補充劑，如α-硫辛酸，可增加尿中胱氨酸晶體的溶解性，從而減緩成石速度[47]。L-胱氨酸二酰胺具有抑制晶體生長的作用得到證實，其有效性及安全性有進一步驗證[48]。

原發性高草酸尿癥是一種罕見的常染色體隱性遺傳性病，由于過氧化物酶體丙氨酸乙醛酸轉氨酶缺失或功能異常，血、尿草酸異常增高，進而引發系統性草酸鹽沉著癥、慢性腎病等[49]。治療的關鍵在于早期診斷、規范治療，應避免高草酸食物、多飲水、堿化尿液、口服維生素B6 促進草酸代謝為主，以延緩腎結石發生。對于腎功能損傷者，需要透析或移植進行腎臟替代治療。目前酶替代、藥物伴侶等分子治療研究已取得一定進展[50]，但應用于臨床還需進一步探索。

3.3.5 其他原因引起的結石

某些疾病，如原發性甲狀旁腺功能亢進癥合并腎結石的藥物治療的效果并不確切，主要在于手術切除甲狀旁腺[51]。對腎小管酸中毒合并腎結石患者首要在于堿化尿液，通過飲食干預及口服枸櫞酸鹽或碳酸氫鹽治療[52]。此外，長期大量使用某些藥物也可能導致泌尿系結石形成增加，最常見的包括氨苯蝶啶、磺胺類等抗菌藥物、蛋白酶抑制劑等抗病毒藥物、碳酸酐酶抑制劑、鈣及維生素D 等，藥物代謝產物形成含鈣或嘌呤的結石。對此類結石應及早明確致病因素，通過調節尿液pH 或手術干預等[53]。

4 小結

隨著新技術、新能源系統和設備的不斷更新，泌尿系結石的診治方式多樣且療效相對可靠，但事實在于結石的患病率和復發率仍居高不下，結石的病因預防越來越被重視。結石成分分析對于協助患者的病因診斷、早期干預、治療方案選擇及指導后續的防治均具有不可替代的作用。在治療上應將預防與治療并重，尋求內科干預、營養干預及手術治療相結合的個體化治療方案，有利于進一步提高泌尿系結石的綜合防治水平。