Obestatin 在胃腸道及功能性消化不良中的研究進展

楊垚，王玉珍通信作者)

（1.華北理工大學 研究生學院，河北 唐山 063210；2. 河北省人民醫(yī)院 消化科，河北 石家莊 050000）

0 引言

功能性消化不良（FD）是消化科常見的一種功能性胃腸?。╢unctional gastrointestinal disorder，F(xiàn)GID），病程長，易反復發(fā)作。目前FD 主要以羅馬Ⅳ為診斷標準，較羅馬Ⅲ在具體癥狀的頻率、嚴重程度等方面進行了修改。FD 患者多表現(xiàn)為餐后飽脹不適、早飽、上腹痛、上腹部燒灼感等消化不良癥狀中的1 項或多項，病程超過6 個月，近3 個月有癥狀發(fā)作，經多種檢查無法發(fā)現(xiàn)病灶部位。FD 分為餐后不適綜合征(postprandial distress syndrome，PDS) 和上腹痛綜合征(epigastric pain syndrome，EPS) 兩種亞型[1]。隨著生物-心理-社會醫(yī)學模式的轉變，腦-腸軸功能失調已被證實是FD 發(fā)病的核心機制[2]。

1 Obestatin

肥胖抑制素（Obestatin）是2005 年Zhang 等[3]學者發(fā)現(xiàn)的一種雙重分布于胃腸道和神經系統(tǒng)的肽類物質。Obestatin是由Ghrelin 基因編碼，經不同剪切和修飾產生的一種含有23 個氨基酸的生物活性肽，被認為是一種調節(jié)攝食行為與能量平衡的腦腸肽。通過對不同物種的Obestatin 氨基酸序列檢測發(fā)現(xiàn)，Obestatin 具有高度保守性。人類和靈長類動物的序列相同，嚙齒動物、貓和狗的序列相似度為87%，豬、山羊和綿羊的序列相似度為70%-74%。即使在非保守氨基酸序列中，也具有某些相似結構，例如丙氨酸3/纈氨酸3、亮氨酸11/異亮氨酸11等[4]。Obestatin 最初是從大鼠胃組織中分離純化并命名，其在血循環(huán)、胃粘膜、空回腸、垂體、下丘腦、中樞神經元、睪丸萊迪希細胞中均有表達[5]。

早年學者發(fā)現(xiàn)[6]，Obestatin 與孤兒G 蛋白偶聯(lián)受體39（GPR39）具有高度親和力，Obestatin 曾被推斷為GPR39的同源配體。隨后該說法受到質疑， Popovics 等人[7]的研究均未能證實該肽與GPR39 特異性結合。目前對Obestatin 特異性受體的研究仍未明確。

2 Obestatin 在胃腸道中的作用

2.1 對攝食的影響

Ghrelin 已被證實具有增強胃腸動力、促進食欲、增加體重等作用，免疫熒光發(fā)現(xiàn)Obestatin 與Ghrelin 共存于同一個分泌囊泡中，推測二者可能共同參與攝食行為及能量平衡的調節(jié)。早在2005 年Zhang 等[3]學者報道了Obestatin 與Ghrelin 作用相反，可減少食物攝取量和胃腸運動時間，抑制體重增加。國外學者Pan 等[8]發(fā)現(xiàn)外周血中Obestatin 可快速通過血腦屏障到達中樞，通過中樞途徑調節(jié)食欲。多巴胺作為中樞神經系統(tǒng)攝食的關鍵調節(jié)物質，具有興奮和抑制作用。Luigi 等[9]學者通過向下丘腦弓狀核注射Obestatin 觀察大鼠攝食行為及其對下丘腦多巴胺、去甲腎上腺素和血清素釋放的影響，結果顯示，大鼠攝食行為減弱，且Obestatin 對去極化誘導多巴胺釋放的抑制作用呈劑量依賴性，對去甲腎上腺素和血清素釋放無影響。研究還發(fā)現(xiàn)，向大鼠下丘腦共同注射Ghrelin 與Obestatin 時，Ghrelin 可逆轉Obestatin 對多巴胺的抑制作用，同時Obestatin 能夠阻斷Ghrelin 對血清素釋放的抑制，阻斷辛?；疓hrelin 與細胞膜結合。該項研究結果與已證實的厭食肽瘦素（Leptin）、神經肽Y（Neuropeptide Y,NPY）等對多巴胺的抑制作用類似，為Obestatin 的厭食作用增添新證據(jù)。

Obestatin 對攝食的影響也存在爭議，早年研究顯示Obestatin 對大鼠、小鼠的攝食量及體重變化并無顯著影響[10]。有報道稱[11]，只有當Obestatin 和Ghrelin 等摩爾量存在時，Obestatin 通過影響Ghrelin 釋放及活性來阻斷Ghrelin 誘導的攝食行為，而Obestatin 本身對攝食無直接影響。Obestatin 是一種新型食欲和能量平衡調節(jié)肽，具體機制仍需進一步研究。

2.2 對胃腸運動的影響

國外學者Akihiro 等[12]應用測壓法觀察到，靜脈注射Obestatin 可降低進食大鼠胃竇部運動指數(shù)百分比，延遲十二指腸快速運動恢復時間，免疫組化顯示，該行為可激活下丘腦室旁核中含有促腎上腺皮質激素釋放激素（CRF）和尿路蛋白2 的神經元，該動力變化可通過腦室內注射CRF1 和CRF2受體拮抗劑阻斷。提示Obestatin 對進食大鼠胃腸運動有影響，CRF 及其受體可能參與其中。在一項關于胃縱向平滑肌的實驗中[13]，研究者發(fā)現(xiàn)Obestatin 可降低靜息狀態(tài)下肌細胞膜通透性，降低對內外離子敏感性，并可能對膽堿能神經傳遞產生抑制作用，進而降低電刺激誘導的胃平滑肌的收縮幅度。Efstratios 等[14]發(fā)現(xiàn)，在一項關于胃排空延遲（GET）患兒的病例對照中，GET 患兒餐前Ghrelin、Obestatin 水平、Ghrelin/Obestatin 比值均明顯高于對照組，餐后Ghrelin 水平、Ghrelin/Obestatin 比值明顯降低，但Obestatin 水平較前升高，推測較高的Obestatin 水平可能參與患兒胃排空延遲，與Obestatin抑制胃腸道收縮，減慢胃腸排空有關。

2.3 對胃粘膜的影響

報道稱[15]，在一項關于學齡兒童感染幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，H.pylori)的研究中，與未感染H.pylori者相比，感染者Obestatin 和瘦素水平均降低。在成人中，Ulasoglu 等[16]最初未發(fā)現(xiàn)感染者與未感染者之間血清Obestatin 水平存在差異，在根除H.pylori 治療8 周后，與對照組和未感染者相比，根除H.pylori 的感染者血清Obestatin 水平增加。提示H.pylori 的感染與根除可能與血清Obestatin水平存在相關性，H.pylori 與Obestatin 可能相互作用共同影響胃腸粘膜。Mehmet 等[17]學者建造大鼠胃潰瘍模型后給予Obestatin 治療發(fā)現(xiàn)，胃粘膜愈合，炎癥反應減少。提示Obestatin 對胃潰瘍等消化道粘膜損傷疾病具有保護作用，可能與其抗炎功能有關，也為治療粘膜損傷疾病提供新思路。

2.4 對腸粘膜的影響

Jung 等[18]研究發(fā)現(xiàn)，活動性炎癥性腸病患者血清Obestatin 與Ghrelin 比值明顯低于緩解期患者，推測Obestatin/Ghrelin 可用來評估其病程發(fā)展。Pamukcu 等[19]人報道，在葡聚糖硫酸鈉誘導的結腸炎發(fā)生前期和發(fā)生間期，給予Obestatin 可明顯減輕炎癥程度。對于結腸炎發(fā)展后期Obestatin 治療是否同樣有效？ Aleksandra 等[20]利用乙酸灌腸誘導大鼠結腸炎模型，于病程后期腹腔注射Obestatin 8nmol/kg，發(fā)現(xiàn) Obestatin 可通過降低結腸內髓過氧化物酶和IL-1 含量，加速結腸壁損傷的愈合，逆轉大腸桿菌引起的腸粘膜血流量下降，促進粘膜細胞增殖。Obestatin 的抗炎及修復粘膜功能為炎癥性腸病、結腸炎等疾病的治療提供新思路，也可作為評估結腸炎病程的新指標，但該思路尚未應用于臨床，需要更多臨床研究證實。Obestatin 對于腸道其他部分是否具有相同影響？近期國外學者[21]通過腸內給予Obestatin研究其對小腸發(fā)育的影響，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，腸內給藥可見小腸壁組織學明顯改變以及腸上皮細胞重構，而高劑量Obestatin（250nmol/kg）可顯著降低其在胃中的表達，增加氧化應激標志物，抑制腸道成熟。推測不同劑量的Obestatin對小腸結構發(fā)育存在不同影響。最新研究顯示[22]，Obestatin在胃腸道中除了上述的劑量依賴性，還具有腸段特異性，Obestatin 雖能通過改變腸絨毛的有絲分裂和凋亡指數(shù)比例來影響腸粘膜成熟，但由于其上述特性，其具體機制有待進一步研究。

3 Obestatin 與FD

Ghrelin 已被證實參與FD 的發(fā)展過程，Obestatin 作為與Ghrelin 有著共同起源的新型調節(jié)肽，推測可能與Ghrelin 共同在FD 的病理生理中發(fā)揮作用。目前國內外關于Obestatin的研究大多停留在機制方面，有關Obestatin 與FD 相關性的臨床研究報道甚少。

本綜述前文提到Obestatin 具有抑制胃腸運動，降低食欲，減少攝食等作用，F(xiàn)D 患者多伴早飽、餐后不適、食欲減退等消化不良癥狀，為探其病因，張維等[9]研究發(fā)現(xiàn)FD 組及PDS 組患者血漿Obestatin 水平較對照組減低（P＜0.05），而EPS 組與對照組相比差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。Obestatin 參與腸道運動的調節(jié)，提示PDS 的發(fā)生發(fā)展與胃腸運動障礙相關，該機制似乎不參與EPS 的發(fā)生。徐陳等[24]學者的研究結果與上述相反，研究發(fā)現(xiàn)有精神癥狀的FD 患者血漿Obestatin 水平高于對照組（P＜0.05），且與焦慮/抑郁狀態(tài)呈正相關。二者雖結果相反，但徐陳等人的研究似乎更符合Obestatin 的生理作用，F(xiàn)D 患者出現(xiàn)早飽、進食量減少等癥狀與胃腸運動降低有關，前文提到Obestatin 可減弱胃腸道運動，Obestatin 水平顯著升高即可解釋FD 患者出現(xiàn)消化不良癥狀的原因。此外，Obestatin 在肥胖和能量代謝方面也發(fā)揮作用，Obestatin可增加前脂肪細胞存活，抑制凋亡，促進脂肪細胞分化，通過釋放脂肪因子調節(jié)葡萄糖、脂質和能量穩(wěn)態(tài)[25]。在一項關于肥胖兒童的病例對照研究中[26]，作者應用橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，肥胖兒童空腹血漿Obestatin 水平明顯低于對照組，并與總能量攝入有關，且無論餐前或餐后，肥胖組Obestatin 水平均明顯低于消瘦組。在肥胖癥、厭食癥等多種人群的研究中均發(fā)現(xiàn) Obestatin 與體重指數(shù)（BMI）呈負相關。多元回歸分析結果表明，腰圍和BMI 是影響血漿Obestatin 的獨立相關因素，且腰圍對Obestatin 的影響大于BMI，說明腹部脂肪的數(shù)量越多，血漿Obestatin 水平越低，這些共同反映了其與腹部脂肪之間存在著緊密聯(lián)系[27]。肥胖患者循環(huán)中Obestatin 水平降低的機制尚未完全闡明，但肥胖者Obestatin 水平顯著降低，與BMI、胰島素、胰島素抵抗呈負相關，說明Obestatin 參與了肥胖發(fā)生的病理生理過程[28]。推測循環(huán)中Obestatin 水平降低導致食欲等方面的改變，從而引起肥胖，同時為其對腹型肥胖癥的治療提供了可能性。

國外研究顯示[29]，Obestatin 可能通過迷走神經間接作用或通過調節(jié)其他可能到達靶細胞的激素來影響情緒。研究發(fā)現(xiàn)[30]Obestatin 可改善腦損傷和記憶功能障礙，對腦細胞和神經組織具有保護作用。在大鼠高架迷宮實驗中，腦室內注射Obestatin 可發(fā)揮抗焦慮作用，并呈U 型劑量-反應曲線[31]。該觀點可作為徐陳等人研究結果的證據(jù)，即伴有焦慮/抑郁情緒的FD 患者體內Obestatin 水平較高，考慮可能是機體自身調節(jié)，促進內環(huán)境穩(wěn)態(tài)的結果。FD 患者多存在情緒異常，臨床上多用焦慮自評量表（SAS）、抑郁自評量表（SDS）等自評量表評估患者焦慮/抑郁狀態(tài)，存在主觀性，血清Obestatin水平似乎可作為臨床評估情緒障礙的客觀指標，但靈敏度及特異度仍需進一步研究證實。此外，Obestatin 還發(fā)揮增強記憶及改變睡眠的作用[32]。嗜睡癥患者空腹血漿Obestatin 水平達正常人的三倍，從而導致患者出現(xiàn)睡眠紊亂[33]。作者指出，大腦中Obestatin 促進睡眠的作用可能是其引起飽腹感行為表現(xiàn)的一部分。Duygu 提出[34]，Obestatin 可能本身不參與能量代謝，但可通過聯(lián)合Ghrelin 發(fā)揮作用。目前相關報道甚少，尚未發(fā)現(xiàn)有關應用Obestatin 治療FD 的臨床研究，Obestatin 與FD 的關系及作用機制仍需進一步研究闡明。

4 小結與展望

Obestatin 主要在胃腸道產生，在調節(jié)攝食、胃腸動力、保護粘膜等多方面發(fā)揮重要作用。研究顯示Obestatin 與FD 存在相關性，調節(jié)機體Obestatin 水平可能成為FD 治療的潛在靶點，但目前仍需對其進行大量的臨床研究。