玫瑰痤瘡外用藥物的研究進展

易江，嚴文杰，黃熙*

（1.桂林醫(yī)學院，廣西 桂林 541004；2.桂林醫(yī)學院附屬醫(yī)院，廣西 桂林 541004）

0 引言

玫瑰痤瘡（Rosacea）是一種慢性皮膚綜合征，主要表現(xiàn)在面中部突起部位（頰部、下頜、鼻部、前額中部）出現(xiàn)不同癥狀和體征的組合，如皮膚潮紅，紅斑及毛細血管擴張 、灼熱、干燥、刺痛，嚴重患者還有腫脹、丘疹、膿皰等癥狀，可呈特征性反復緩解和加重[1]。玫瑰痤瘡的發(fā)病機制尚未完全明確，但涉及遺傳因素、免疫失調(diào)、神經(jīng)血管失調(diào)、皮膚屏障破壞和各種環(huán)境因素[2]。

玫瑰痤瘡可見于各個年齡，以20～50 歲為主，各個地區(qū)中，俄羅斯的流行病學調(diào)查顯示患病率為5.0%，德國為2.2%～12.3%[3]，美國為5.3%，而愛沙尼亞患病率高達22%[4]，中國尚無大規(guī)模流行病學調(diào)查數(shù)據(jù)。世界范圍內(nèi)的玫瑰痤瘡發(fā)病率在女性中為5.41%，而男性中為3.90%，平均在普通人群中的比例為5.46%，皮膚科門診占了其中的2.39%[5]。2016 年國內(nèi)玫瑰痤瘡診療共識將玫瑰痤瘡分為4 種類型：Ⅰ型：紅斑毛細血管型擴張型玫瑰痤瘡（erythematotelangiectatic rosacea，ETR）；Ⅱ型：丘疹膿皰型玫瑰痤瘡（papulopustular rosacea，PPR）；Ⅲ型：肥厚型玫瑰痤瘡（phymatous rosacea，PHR）；Ⅳ型：眼型玫瑰痤瘡（ocular rosacea，OR）。少見的為肉芽腫性玫瑰痤瘡。2018 年National Rosacea Society（NRS）專家委員會對玫瑰痤瘡提出了新的診斷標準，認為各種型別間無截然分界，不再作亞型分類，所有表型中均存在炎癥反應[1]。該文將外用藥物相關結(jié)果研究進展綜述如下。

1 皮膚護理

皮膚屏障（Skinbarrierfunction）的損害，是玫瑰痤瘡面部紅斑的形成原因之一，所以保持恰當?shù)钠つw護理是很重要的[6]。玫瑰痤瘡的最常見的誘因是壓力(58%)和陽光(56%)[7]。保持健康的心理狀態(tài)有利于避免玫瑰痤瘡的發(fā)展。防曬要從疾病早期做起，可戴寬檐帽子，穿遮陽衣物及防曬劑預防，可選用 SPF ≥30PA++～+++防曬霜。對于玫瑰痤瘡患者，需溫和清潔，充分保濕利于屏障功能修復[6]。

2 外用藥物

2.1 抗生素類

2.1.1 四環(huán)素

四環(huán)素（Tetracycline）是由放線菌產(chǎn)生的一類廣譜抗生素，常用于治療丘疹膿皰型玫瑰痤瘡（PPR），可間接使KLK5及LL37 下降，抑制嗜中性粒細胞的趨化、活性氧（reactive oxygen species，ROS）的活動，減輕炎癥癥狀[8]。目前臨床上常用的四環(huán)素類外用抗生素主要有克林霉素、紅霉素、阿奇霉素。Freeman 等[9]用1.2%磷酸克林霉素凝膠治療47 例PPR患者，3～4 周后其療效與口服250 mg 四環(huán)素相同，丘疹和膿皰明顯減少，未出現(xiàn)不良反應。

2.1.2 甲硝唑

甲硝唑（Metronidazole）為放線菌屬和變形桿菌屬產(chǎn)生的硝基咪唑類抗菌藥，具有廣譜抗厭氧菌、抗原蟲作用，可在體外抑制嗜中性粒細胞和活性氧的功能，具有抗炎和免疫抑制作用[10]。它同時也是美國食品及藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準，用于治療玫瑰痤瘡炎癥性皮損的常用外用制劑之一。常用劑型有0.75%甲硝唑凝膠、霜劑和洗劑，1%甲硝唑凝膠和霜劑。van 等[11]對玫瑰痤瘡的各種外用藥物進行mate 分析，認為外用壬二酸和甲硝唑是一線治療方法。甲硝唑?qū)χ兄囟让倒屦畀彽募t斑、丘疹和膿皰治療是有效的。

2.1.3 咪唑類

咪唑類（Imidazoles）是可拮抗合成脂氧化酶-5 代謝產(chǎn)物的抗真菌藥物，可使免疫與炎癥反應發(fā)生障礙，還可抑制馬拉色菌誘導的炎癥活動，減輕PPR 患者的癥狀[12]。酮康唑軟膏（Ketoconazole Ointment）因毒性低并能被敏感性皮膚很好的耐受，成為了最佳選擇，da Mota 等[13]用其治療46 例PPR患者，每天2 次，持續(xù)3 ～4 周后，丘疹膿皰及頭面部油脂分泌顯著減少,未見不良反應。

2.2 壬二酸

壬二酸（Azelaic acid）是一種天然的二羧酸，可通過減少在玫瑰痤瘡患者面部皮膚中上調(diào)的放線菌素途徑而具有抗炎活性，同時還具有抗菌、抗氧化和抗角化作用[14]。Wirth 等[15]外用15%壬二酸凝膠治療輕中度丘疹膿皰型玫瑰痤瘡患者，持續(xù)12 周，結(jié)果顯示，面部炎性病變明顯減少，有47%的患者有中度至顯著改善，而31%的患者有輕度改善，少數(shù)患者有輕度瘙癢和刺痛。

2.3 鈣調(diào)磷酸酶抑制劑

外用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（Topical Calcineurin Inhibitors，TCIs）能夠抑制T 細胞活化，從而阻止促炎細胞因子的釋放，已被證實可用于治療紅斑毛細血管擴張型（ETR）和丘疹膿皰型（PPR）玫瑰痤瘡，并可顯著改善紅斑癥狀[16]。宋維芳等[17]在進行DPL 聯(lián)合0.1%他克莫司軟膏治療ETR 的臨床觀察中，每天2 次，持續(xù)12 周，結(jié)果顯示他克莫司組患者紅斑、毛細血管擴張評分和VISIA 評分均較治療前改善，少數(shù)患者出現(xiàn)了一過性局部刺激。國外學者曾報道過局部應用吡美莫司乳膏治療特應性皮炎等引發(fā)玫瑰痤瘡的相關病例[18]。

2.4 α-腎上腺素受體激動劑

α- 腎上腺素能受體激動劑（α-adrenergic agonist）已被證明通過收縮真皮血管來減少玫瑰痤瘡中持續(xù)性面部紅斑[19]。鹽酸羥甲唑啉（oxymetazoline hydrochloride）是一種選擇性的α-1 腎上腺素能受體激動劑，具有強大的血管收縮特性，用于治療玫瑰痤瘡[20]。外用1.0%鹽酸羥甲唑啉乳膏治療中重度玫瑰痤瘡患者的臨床試驗中，每天涂抹1 次，持續(xù)29 天。結(jié)果顯示，紅斑減少12～16%，提示安全有效[21]。α-2腎上腺素能受體激動劑-溴莫尼定（Brimonidine tartrate）通過α2-腎上腺素受體引起血管收縮。臨床試驗表明，面部紅斑在使用溴莫尼定凝膠后僅30 分鐘就可以減少，最大紅斑減少持續(xù)時間在單次使用后6 到7 小時，只有6.5%受試者出現(xiàn)暫時性的紅斑加重[20]。

2.5 過氧化苯甲酰

過氧化苯甲酰（Benzoyl Peroxide）能夠滲透進入毛囊、皮脂腺，并緩慢釋放出新生態(tài)氧，氧化細菌中的蛋白質(zhì)而殺菌，抑制游離脂肪酸和痤瘡丙酸桿菌的形成，同時可使角質(zhì)軟化、溶解和剝脫，抑制異常角化，廣泛用于治療痤瘡和玫瑰痤瘡[22]。Leyden JJ 等[23]通過外用過氧化苯甲酰凝膠治療丘疹膿皰型玫瑰痤瘡患者，每天1 次，持續(xù)12 周，結(jié)果顯示，過氧化苯甲酰凝膠組在減少膿皰丘疹方面明顯優(yōu)于對照組。

2.6 伊維菌素

伊維菌素（Ivermectin）是阿維菌素的衍生物之一，臨床上主要用于治療寄生蟲感染，可以抑制表皮中KLK5、CAMP 的基因表達，從而減輕異常LL-37 導致的炎癥反應，故本藥可能通過抗炎、抗寄生蟲作用發(fā)揮療效[24]。Taieb 等[25]對478 例PPR 患者進行1%伊維菌素乳膏每天一次的外用治療，16 周后，有效率為84.9%，局部耐受性很好，未出現(xiàn)不良反應。國外學者[26]通過mate 分析結(jié)果顯示，1%伊維菌素乳膏療效優(yōu)于外用甲硝唑和壬二酸。

2.7 A 型肉毒素

A 型肉毒素（Botulinum toxin A）治療玫瑰痤瘡的主要作用機制目前認為與阻斷血管擴張相關神經(jīng)遞質(zhì)如乙酰膽堿的作用有關，進而緩解皮膚血管擴張[27]。Kim MJ 等[28]進行肉毒素皮內(nèi)注射治療輕中度玫瑰痤瘡研究中，采用半臉對照，治療4 周后結(jié)果顯示紅斑指數(shù)、皮膚彈性、皮膚含水量程度均較治療前改善，但TEWL 和皮脂分泌無明顯差異，說明皮內(nèi)注射肉毒素可以明顯改善面部潮紅和紅斑。

2.8 氯氰菊酯乳膏

毛囊蠕形螨（demodex folliculorum，DF）是玫瑰痤瘡患者的主要感染源[29]。5%的氯菊酯乳膏（Permethrin Cream）已被證實可以治療皮膚蠕形螨病，減少紅斑和丘疹，但不能治療膿皰計數(shù)和毛細血管擴張[30]。Garayar 等[31]報道了文獻中第一例在妊娠期間外用5%氯氰菊酯乳膏進行單一治療的妊娠期爆發(fā)型玫瑰痤瘡（RF）的病例，每日兩次，連續(xù)6 周，除了局部的一些色素沉著，其他的皮損全部消除，包括疼痛性丘疹、膿皰、囊腫和結(jié)節(jié)，療效顯著。之后隨訪13 個月，未見復發(fā)。

2.9 維甲酸類

外用維甲酸（Retinoic acid）可促進結(jié)締組織重塑并下調(diào)Toll 樣受體2 的表達，有效減輕玫瑰痤瘡癥狀[32]。Freeman 等[9]進行了外用0.025%維甲酸凝膠治療丘疹膿皰型玫瑰痤瘡的臨床實驗，結(jié)果顯示患者膿皰和丘疹明顯減少，耐受性良好，但是面部潮紅未見明顯改善。

2.10 其他藥物

近來，有文獻報道稱乙酰磺胺鈉、氨基己酸、kanuka 蜂蜜、色甘酸鈉、硫化鋅和葉綠素銅鈉等直接外用對玫瑰痤瘡亦有效，但療效待證實。

3 促進藥物經(jīng)皮吸收的研究

3.1 離子導入

離子導入（Iontophoresis）是以直流電的正、負電相斥為原理，通過汗腺、毛孔將相同極性的藥物或營養(yǎng)活性物質(zhì)滲透至皮膚深部，進而改善皮膚狀態(tài)的治療方法[33]。張青云等[34]通過離子導入甲硝唑溶液和氨甲環(huán)酸溶液聯(lián)合中藥外敷來治療玫瑰痤瘡，治療后患者紅斑嚴重程度、丘疹膿皰面積、燒灼瘙癢感評分、干燥緊繃感及總評分較治療前均降低，療效明顯，未見明顯不良反應。

3.2 微針透皮釋藥

微針（Microneedle）是通過微加工制成的長度為數(shù)百μm 至數(shù)mm，直徑為 30～80 μm 的微小針，可在對皮膚損傷最小的情況下，通過刺穿角質(zhì)層來制造出一條直達真皮層的微小通道，透過皮膚屏障，增加滲透性，被毛細血管直接吸收并發(fā)揮作用，增強治療效果，減少副作用[35]。Kwon 等[36]利用微針導入治療丘疹膿皰型玫瑰痤瘡，療程16 周，丘疹和膿皰數(shù)量減少了71%，紅斑指數(shù)減少了54%，療效顯著，除少數(shù)人有輕微刺痛、瘙癢，未見明顯不良反應。

3.3 氣壓噴液儀

氣壓噴液儀（通用名為無針水光，Needle-free water light）注入是通過航空專利技術(shù)火箭噴射為原理，利用短波電磁脈沖技術(shù)，將藥物瞬間爆破成納米級別的微滴，在不傷害表皮細胞的前提下，將納米級別的液體以220m/s 的速度通過皮膚自然通道直接注入到皮膚的真皮層，使患者在無痛和無創(chuàng)的狀態(tài)下，達到顯著的臨床療效[37]。

4 小結(jié)

綜上所述，玫瑰痤瘡是一種慢性皮膚綜合征，尤其是陣發(fā)性潮紅癥狀容易反復發(fā)作，其治療是一個復雜的過程[6]。外用藥物除美國 FDA 批準的0.75%甲硝唑凝膠、霜劑和洗劑，1%甲硝唑凝膠和霜劑，1.0%鹽酸羥甲唑啉乳膏，0.5%酒石酸溴莫尼定凝膠外，其余大部分藥物均在臨床試驗研究中取得了較好的臨床療效。外用治療方法除直接涂抹外，各種促進藥物經(jīng)皮吸收的方法也在臨床上進行了研究，改變了給藥途徑后，直接透過皮膚屏障吸收，效果較傳統(tǒng)外用更加明顯。復方甘草酸苷在皮膚科應用廣泛，其注射液分子量小于無針水光導入最大分子量，除了傳統(tǒng)的口服、靜脈用藥以外，是否可以改變其給藥途徑，應用無針水光導入治療，還有待進一步的實驗研究。