從IKKβ/IL-1、TNF-α/NF-κB信號調控機制探討 從瘀論治膝骨關節炎

盧智賢，袁長深，容偉明，徐文飛，葉永生，段戡*

(1.廣西中醫藥大學，廣西 南寧 530200；2.廣西中醫藥大學第一附屬醫院，廣西 南寧 530200)

0 引言

骨關節炎(OA)是一種以關節軟骨破壞、滑膜炎癥和骨贅形成為特點的慢性退行性病變，雙膝關節疼痛、腫脹、活動受限、關節畸形等是臨床主要癥狀。隨著老齡化社會的到來，OA發病率呈上升趨勢。據統計，OA患病人數約占全世界60歲或60歲以上人口的10%，且已成為全世界疼痛、殘疾和消耗社會經濟成本的疾病之一[1]。在我國，癥狀性膝OA高達8.1%[2]。近年來，隨著越來越多的中醫對KOA的相關研究的探討，對其的了解亦隨之更加深入。結合現代分子生物學的研究成果，筆者從中西醫結合角度，基于IKKβ(IκB激酶β)/ IL-1(白介素-1)、TNF-α(腫瘤壞死因子-α)/NF-κB(核因子-κB)信號調控機制，探討中醫從瘀論治此病的合理性，為相關臨床研究與診治提供新思路。

1 從瘀論治的理論依據

OA屬于中醫“骨痹、膝痹、鶴膝風、歷節”等范疇，中醫藥治療本病歷史悠久且療效卓著。尤其近代對該病病因、病機的認識獲得了長足的發展，使臨床療效大為提高?！秲冉洝氛摫?，四時之令，皆能為邪，五臟之氣，各能受病，六氣之中，風寒濕居其半，所謂雜至與合，則知非偏受一氣，可以致痹。在《素問·長刺節論》對骨關節的論述中指出“病在筋，筋攣節痛，不可以行，名曰筋痹”“病在骨，骨重不可舉，骨髓酸痛，寒氣至，名曰骨痹”。對于“骨痹”的病因病機，歷代醫家也有探討，風寒濕熱邪氣雜至，致使經絡痹阻，氣血運行不暢，“不通則通”。痹證病情纏綿難愈，病久正虛邪未去，痰凝血瘀阻于絡脈，痹證進一步發展?！端貑枴け哉摗贰安【萌肷?……經絡時束，故不通”，“痹在于脈則血凝不流”。田雨等[3]認為OA早期即有瘀，瘀在痹前。當代醫家蘭健教授認為瘀血是OA的病理產物，亦是OA產生的關鍵，OA治療必先祛瘀，應森林教授則以“以毒立論”，認為其病因病理不外乎“毒”“瘀”，且二者互為因果，導致血滯成瘀，毒瘀膠結。而現代結合MRI和PET的動態顯像和以往的觀察發現，靜脈淤積和靜脈出口綜合征是骨關節炎發生或發展的關鍵循環病理[4]。因此，膝OA的發生發展離不開瘀，這是自古以來的共識。

2 IKKβ/IL-1、TNF-α/NF-κB信號通路與膝骨關節炎

2.1 IKKβ是調控IL-1、TNF-α/NF-κB信號通路的核心環節

IL-1、TNF-α等作為細胞外刺激信號，傳遞反應信號，激活IKK complex (IKK復合物，即NF-κB抑制蛋白激酶復合物)之一IKKβ上游信號的銜接蛋白，作用于TNF受體相關因子TRAFs家族成員的胞內接頭蛋白，直接或間接與多種TNF和IL-1/Toll-Like受體家族成員結合，介導下游通路中NF-κB的信號傳導。故認為IKKβ是調控IL-1、TNF-α/NF-κB信號通路的核心環節。

2.2 IL-1、TNF-α/NF-κB信號通路在OA的發病機制中的作用

OA與軟骨破壞、軟骨下骨重塑和滑膜炎癥有關，但其病因和發病機制尚不清楚。分泌型炎癥分子，如促炎細胞因子，是OA病理生理學中涉及的紊亂過程的關鍵介質。尤其是IL-1和TNF可以控制關節軟骨基質的退變，使其成為治療策略的主要靶點。炎癥反應過程中有多種細胞因子產生，而IL-1之一的IL-1α是這個過程最早產生的細胞因子，不但是激發了炎癥反應，并且對炎癥和免疫反應等具有重要的調節作用；同時受轉錄因子的影響，使IL-1、TNF-α(腫瘤壞死因子-α)、IL-6早期釋放增加，當其達到一定數量時，又可反饋性地激活NF-κB，引起繼發性連鎖炎癥反應。TNF-α作為OA發病中的另外一種致病因子，通過增加磷脂酶A2和環氧合酶的含量對滑膜發生作用，將前列腺素E2等炎性介質釋放入關節腔內，降解關節軟骨，TNF-a水平增高，不僅與滑膜的炎性變有關，而且與OA疾病的進程存在線性相關，成為臨床預測KOA放射學嚴重程度的有價值的生物標志物[5]。因此，IL-1、TNF-α是引起OA發病的起始因素、關鍵因素。

NF-κB作為炎癥和免疫反應的中心轉錄因子，其信號通路在OA的發病機制中起著極其重要的作用[6]。NF-κB作為KOA重要的炎癥信號通路[7-8]，已成為治療OA新的熱點方向。在關節軟骨細胞，IL-1β和TNF-α對炎性反應和代謝的影響主要通過激活NF-κB信號通路，后者主要介導iNOS、COX-2及趨化因子的基因表達[9]，從而加重OA的進程。有報道稱[10]NF-κB通路可通過早期激活和觸發滑膜逐漸分泌 炎 癥 分 泌 物CD14，TLR4，IL-1β，TNF-α，ADAMTS-4，MMP-13，PIIINP和HA 來介導KOA的發生。

3 從瘀論治與IKKβ/IL-1、TNF-α/NF-κB信號調控機制

隨著分子生物學技術進一步深入，證實IKKβ/IL-1、TNF-α/NF-κB信號通路與軟骨、滑膜炎癥反應密切相關。但血瘀證的機制尚且未完全了解，就目前研究表明其主要表現為血液高黏滯狀態和高凝狀態，而判斷血瘀證的決定性指標則是與凝血相關的指標[11]。大量研究表明，血瘀狀態與血管內皮細胞的損傷、炎癥標志物產生、免疫紊亂改變有關[12-13]。現代研究表明，活血化瘀可以減輕血瘀型OA臨床上的癥狀表現，如疼痛、腫脹等[14]，另外有研究表明局部炎癥反應可以導致內皮細胞的凋亡，激活凝血-纖維溶解系統使凝血功能出現異常，從而加重了微血管循環障礙，這些變化可能是致使KOA發病的原因之一[15-17]。萬磊研究表明NF-κB信號通路的活化會加重血瘀的狀態，并且活血化瘀藥可抑制NF-κB的表達[18]。而TNF-α可以促進成纖維細胞黏附分子釋放，致使血管內皮細胞黏附分子過表達[19]。陸洋[20]在此基礎上建立血瘀型KOA模型，用補腎益肝活血方后，發現應用高劑量的補肝腎活血湯能夠明顯抑制大鼠血清中IL-1β、TNF-α的分泌，促進受損軟骨的修復緩解了軟骨破壞的進程。有研究表明，NF-κB的激活可導致內皮細胞黏附分子的表達[21]，說明NF-κB與血瘀存在相關性，并且活血化瘀藥可以降低NF-κB。而談冰發現新風膠囊在[22]治療骨關節炎中可降低NF-κB的異?；罨?，通過下調IL-1、TNF-α水平的表達，減少炎癥免疫反應，從而延緩及抑制骨關節炎血瘀狀態的產生，減少關節病變，減輕關節疼痛及僵硬癥狀，最終改善患者的生活質量。

4 結論

綜上，活血化瘀是中醫治療瘀證的基本原則。骨關節的分型里可分為從《靈樞·百病始生篇》論“濕氣不行，凝血蘊里而不散，津液澀滲，著而不去而積皆成也”可以看出，中醫對“瘀阻脈絡”的疾病變化過程有著詳細的闡述。因此，活血化瘀的理念存對于治療骨關節炎有著重要的作用。目前尚無逆轉或中止OA的治療藥物，治療的目的在于緩解疼痛延緩疾病發展。但在控制OA疼痛的化學藥物治療方面問題多多，醫藥界和患者顧慮重重。為減少上消化道副作用而開發的環氧化酶-2選擇性抑制劑類NSAIDs，除塞來昔布外，因心血管事件的危險性增加而被迫撤出市場。原有的非選擇性NSAIDs因其顯著增加上消化道不良事件的危險性而被建議與米索前列醇或質子泵抑制劑聯合使用，增加了醫療費用。而中醫根據辨證論治，采用活血化瘀的療法治療血瘀證在臨床上取得頗好的臨床療效。信號通路機制不但從現代分子生物學角度明確解釋了膝骨關節的發生發展機制，也能有效驗證中醫從瘀論治KOA的可靠性，證實了從瘀論治KOA行之有效。活血化瘀、化瘀祛濕等療法體現中醫“痰生百病、痰瘀同病、治病必求于本”的原則，祛瘀療法可以抑制IKKβ/IL-1、TNF-α/NF-κB信號通路，改善患者的微循環和血運狀態，促進受損軟骨的修復緩解了軟骨破壞的進程，達到了防止KOA的目的。