中期妊娠合并凝血功能異常1例報告并文獻復習

尤艷 ，劉陽陽 ，馬敏 ，3＊

（1.揚州大學醫學院，江蘇 揚州 225009；2.揚州大學附屬醫院 產科，江蘇 揚州 225012；3.江蘇省非編碼RNA臨床與基礎轉化重點實驗室，江蘇 揚州 225012）

0 引言

妊娠期血液處于高凝狀態，為防止圍產期出血做好準備。妊娠期血液瘀滯、血管壁損傷均可導致血液處于高凝狀態，使妊娠期女性發生血管栓塞性疾病的風險較非孕婦女增加5~6倍。妊娠晚期PT及APTT輕度縮短，TT無明顯改變。血漿D-二聚體輕度升高，纖維蛋白原較非孕期越增加50%，于妊娠末期平均達4.5 g/L。Yan等[1]報告了一例妊娠期纖維蛋白原異常的35周孕婦，該孕婦無任何癥狀，經多學科會診后未進行任何治療，最后順利分娩。據報道，曾有一例妊娠合并D-二聚體異常升高的足月初產婦，因“腹痛腹瀉”入院后檢查發現凝血功能異常，腹部超聲及雙下肢血管彩超均未見異常，予對癥處理及阿司匹林腸溶片預防血栓治療后行剖宮產手術終止妊娠，術后隨訪D-二聚體逐漸恢復正常[2]。本文報道了一例中期妊娠合并嚴重凝血功能異常的病例，與妊娠期生理性改變極其不符。因此本文主要通過探討妊娠合并凝血功能異常的發病機制、原因及診療策略，望為臨床工作提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 一般資料。孕婦，女，32歲，孕4產1。因“停經22+1周，不規則下腹隱痛兩天，陰道見紅三小時”于2019年12月17日入院?；颊咂剿卦陆浺巹t，7/30 d，LMP：2019-07-03，核實EDC：2020-04-10。孕期于我院定期產檢，B超提示子宮右前壁有一個直徑約5 cm肌瘤，余未見明顯異常。該婦于2019年12月15日晚上無明顯誘因下出現下腹隱痛，陣發性，有惡心，嘔吐一次，嘔吐物為胃內容物，嘔吐后腹痛緩解。2019年12月16日自覺渾身乏力伴陣發性下腹隱痛。2019年12月17日凌晨三點左右再次出現下腹隱痛伴有便意感，七點左右上廁所時發現少許陰道見紅，淡褐色，否認發熱，否認惡心嘔吐，否認腹瀉，否認近期同房，否認陰道流液，自覺胎動好。既往史：2013年10月因“巨大兒”于揚州大學附屬醫院行剖宮產術，健康，足月，女嬰，4000 g。2015年1月因“計劃外妊娠”于揚州市婦幼保健院行無痛人流術。2018年9月因“稽留流產（孕2+月）”于揚州大學附屬醫院予米非司酮+米索前列醇行藥物流產，藥流后行清宮術。體格檢查：T 36.4℃，P 103次/分，R 19次/分，BP 100/63 mmHg。產科檢查：宮底臍上一指，胎心率158次/分。實驗室檢查：暫缺。

1.2 入院診斷。①孕4產1，孕22+1周，晚期先兆流產；②妊娠合并子宮肌瘤變性？③妊娠合并子宮瘢痕。

1.3 治療經過。入院后予硫酸鎂靜滴治療，化驗結果回示：凝血功能五項（2019-12-07 12:21:07）：凝血酶原時間（PT）：17.4sec、凝血酶原時間國際標準化比值（INR）：1.53、部分凝血活酶時間（APTT）：41.2sec、凝血酶時間（TT）：32.1sec、纖維蛋白原（FIB）：0.240 g/L、D-二聚體（D-dimer）：185.50 mg/L，符合危急值報告記錄。余常規檢查未見明顯異常，符合妊娠期生理性改變。追問病史，患者現偶有鼻涕中帶血絲，無牙齦出血，無皮膚出血及瘀點瘀斑，否認頭痛頭暈眼花，否認視物模糊，否認胸痛心慌胸悶等不適，不能完全排除妊娠期急性脂肪肝、胎盤早剝、血栓狀態、子癇前期等病理妊娠及血液系統和免疫系統疾病可能，擬復查凝血功能，進一步完善相關檢查。復查結果回示：凝血功能五項（2019-12-07 16:49:22）：PT：15.5sec、INR：1.36、APTT：34.7sec、TT：24.6sec、FIB：0.500 g/L、D-dimer：94.55 mg/L。血栓彈力圖顯示凝血因子活性正常，血小板功能偏低，纖維蛋白原水平偏低，纖溶系統正常。其他相關結果未見異常，未發現明顯引起凝血功能異常的因素。患者一般狀況及胎兒宮內狀況良好，無產兆，于2019年12月12日出院，門診定期產檢。

1.4 出院診斷。①孕4產1，孕22+6周，晚期先兆流產；②妊娠合并凝血功能異常；③妊娠合并子宮肌瘤；④妊娠合并子宮瘢痕。

1.5 妊娠結局。患者出院后定期產檢，未及異常，于2020-03-31因“停經38+4周，瘢痕子宮，待產入院”，查凝血功能（2020-03-31 15:54:34）：PT：11.3sec、INR：0.98、APTT：34.1sec、TT：17.2sec、FIB：3.860 g/L、D-dimer：3.11 mg/L，符合妊娠期生理性改變，于2020-04-02行子宮下段剖宮產術終止妊娠。產后42 d隨訪未見異常。

2 討論

本文報道了1例中期妊娠合并凝血功能高度異常病例。該婦因“停經22+1周，不規則下腹隱痛兩天，陰道見紅三小時”入院保胎治療，檢查結果發現D-二聚體超高、纖維蛋白原極低的狀態，經動態監測凝血功能及多學科會診，予冷沉淀及低分子肝素等對癥處理后D-二聚體和纖維蛋白原逐漸恢復并符合妊娠期生理性改變，最后成功分娩。

2.1 正常凝血機制。血小板初步止血機制：通常情況下，血小板不粘附在完整的血管內皮上。當血管損傷后，血小板在止血過程中有以下功能：①血小板及其成分可以結合在血管內皮細胞，使其脆性減低而起支持作用。②血小板在內皮下膠原上的粘附作用和血小板聚集形成初期的白色血小板血栓[3]。③血小板通過偽足形成并釋放出兩種類型血小板顆粒如纖維蛋白原、因子V，因子VIII，血小板因子IV，二磷酸腺苷，5-羥色胺等，進一步參與血液凝固及血管收縮過程。④合成并釋放血栓素A2（TxA2）參與止血機制的調節。

2.2 凝血功能障礙機制。妊娠期高凝狀態是指妊娠期尤其是中晚期孕婦血液系統中凝血功能增強、抗凝和纖溶系統減弱的一種生理性自我保護狀態。因此，妊娠可增加靜脈血栓栓塞性疾病風險。大量研究顯示，隨著妊娠的進展，血漿中大多數凝血因子可出現不同程度的增加，為機體維持凝血和纖溶系統的動態平衡，保持良好的血液流動性[4]。在生理情況下，體內始終保持凝血與出血之間平衡狀態。但是，任何病理情況都會使這種平衡偏向于出血性或血栓性并發癥。凝血障礙機制復雜多樣，本文主要探討血小板、凝血因子及D-二聚體異常所致的凝血功能障礙。

血小板異常包括數量和功能異常。遺傳性或先天性血小板疾病并不多見，通?？稍趮雰夯騼和瘯r期被診斷出來。血小板減少癥多為繼發性，可導致嚴重程度不同的出血。在正常妊娠期，由于血小板破壞和血液稀釋增加，血小板計數會降低。妊娠期的管理關鍵在于動態監測血小板，必要時采取干預措施以防止出血或血栓形成。而高血小板計數可能發生在大出血、圍手術期、脾切除術或僅代表炎癥反應。

D-二聚體是一種特異性纖維蛋白降解產物，主要反映凝血酶及纖溶酶活化功能的分子標志物[5]。D-二聚體水平升高多見于高凝狀態和繼發性纖維蛋白溶解功能亢進，如胎盤早剝、子癇前期、習慣性流產、死產、彌散性血管內凝血、溶栓治療、手術、腫瘤、感染及組織壞死等。目前，臨床上通過測定患者血漿中D-二聚體水平，主要用于排除靜脈血栓栓塞性疾病。在正常妊娠過程中D-二聚體水平被公認會輕度升高，且在妊娠晚期達到高峰，大量樣本數據分析發現妊娠期孕婦凝血系統確實發生了巨大變化，并得出了常規凝血測定的參考范圍，但目前尚無針對不同孕期統一的參考標準[6]。

2.3 凝血功能障礙病因。妊娠期出現凝血功能障礙的病因是多方面的，可分為遺傳性和獲得性兩大類，本文主要從遺傳因素、血液系統疾病、產科高危因素、主觀因素四方面進行探討。

2.3.1 遺傳性因素：遺傳性凝血功能障礙疾病一般是單一凝血因子缺乏，多在嬰幼兒期即有出血癥狀，常有家族史，如血友病和先天性纖維蛋白原疾病。血友病是最常見的一組伴隨X染色體隱性遺傳病，在女性中很少見，但曾有幾例嚴重FVIII缺乏的報道，因此，建議在妊娠早中期檢測FVIII水平，及時采取干預措施以確保順利分娩。

2.3.2 血液系統疾?。貉合到y相關疾病如血小板異常、肝臟疾病等，多為獲得性凝血功能障礙，多見于成年人，臨床上除表現為出血或血栓外還伴有原發病的癥狀和體征。如妊娠期血小板減少癥是一種良性疾病，表現為血小板輕度減少（血小板>50×109/L），既往無血小板減少癥史，妊娠早期血小板計數正常，多發生于妊娠中晚期，其診斷是通過排除其他疾病進行的，孕婦多無臨床癥狀，不增加產后出血的風險，一般在產后1~6周恢復正常。而在大出血，圍手術期或炎癥反應等血液供應障礙時可出現高血小板計數，導致動靜脈血小板血栓形成。此外，大部分凝血因子在肝臟中合成，因此嚴重的肝臟疾病亦可導致凝血病。

2.3.3 產科高危因素：妊娠期血液處于高凝狀態，有許多與妊娠相關的高危因素，如年齡、肥胖、胎盤早剝、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病、妊娠期急性脂肪肝、貧血、手術等。大量研究表明[7]，肥胖癥，孕婦年齡小于20歲或大于35歲，多次妊娠，妊娠期糖尿病，妊娠期高血壓疾病等明顯增加血栓形成風險。在手術的最初幾個小時內，組織纖溶酶原激活物和血管性血友病因子有所增加，同時，術后長時間不動會導致局部缺血缺氧、血凝過度，從而促進了靜脈血栓形成[8]。

2.3.4 主觀因素：主觀因素主要包括檢驗人員、耗材、試劑等。D-二聚體測定法是一種敏感但非特異性的指標，不同的商業試劑盒和測量儀器及方法在D-二聚體的測定中可能會有顯著差異，而凝血功能障礙性疾病的準確診斷需要標準化D-二聚體試劑，但發展“通用”校準器是比較困難的。因此，對于可疑結果，目前推薦在測量時使用多種儀器方法的組合，并與臨床表現、影像檢查聯系起來，基本可排除大部分干擾[9]。該孕婦第一次妊娠和分娩情況良好，既往無出血史和血栓史，無相關家族史，暫可排除先天性凝血功能障礙；本次妊娠入院時有陰道流血，但相關超聲檢查未見明顯異常，可排除胎盤早剝、死胎、妊娠期急性脂肪肝等產科高危因素；但孕婦凝血功能高度異常，血漿D-二聚體高達185.50 mg/L，纖維蛋白原低至0.240 g/L，該數值遠遠異常于妊娠期生理性變化，極可能提示患者處于血栓狀態，在臨床上比較罕見。經多學科會診建議及一系列檢查，在排除人員、耗材、試劑等影響后，其他相關檢查仍未見明顯引起凝血功能異常的因素，且開始在未經治療情況下能自行逐漸稍好轉，后經過對癥處理及密切監測下，凝血功能逐漸恢復并符合妊娠期生理性改變[10]。

2.4 診療策略及意義。由于妊娠合并凝血功能異常的總體發生率較低，目前國內外相關的研究報道比較少，故尚缺乏對妊娠期凝血功能異常的特點及臨床處理的共識，同時也缺乏對妊娠結局及預后的評估。研究表明，對易栓癥孕婦采取預防性抗凝治療，結果顯示可以有效改善妊娠結局。凌王芳等[11]對妊娠期糖尿病及妊娠期高血壓孕婦血漿中凝血功能指標進行動態監測，結果顯示這一方法有助于降低妊娠期孕婦發生血栓栓塞性疾病。Yan等報告了一例妊娠期纖維蛋白原異常的35周孕婦，該孕婦無任何癥狀，經多學科專家建議后未進行任何治療，最后順利成功分娩。據報道，曾有一例妊娠合并D-二聚體異常升高的足月初產婦，因“腹痛腹瀉”入院后檢查發現凝血功能異常，腹部超聲及雙下肢血管彩超均未見異常，予對癥處理及阿司匹林腸溶片預防血栓治療后行剖宮產手術終止妊娠，術后隨訪D-二聚體逐漸恢復正常。本文報道的孕婦于孕38+6周擇期行剖宮產術終止妊娠，術后隨訪至今未見異常。

3 結論

由此可見，在妊娠期動態監測孕婦凝血功能具有重要意義。尤其對于具有產科高危因素的孕婦，應結合其家族史、個人病史及個體差異等綜合探尋求病因，動態監測孕婦凝血功能，以便及時有效反應出孕婦體內凝血功能狀態，對孕婦血栓是否形成以及預防性抗凝藥物應用等提供較好的指導，當提示凝血功能異常時，及時做出正確的診斷并積極采取有效措施，從而有效改善妊娠結局。但本文的不足之處是尚未明確該婦凝血功能異常的具體病因，這些懸而未決的問題有待進一步探索，希望本例報道可以為臨床工作提供借鑒。