Survivin在腫瘤中的研究進展

趙芷藜，龍曉奇

（遂寧市中心醫院消化內鏡中心，四川 遂寧）

0 引言

癌癥是多因素、多基因、多機制的綜合因素衍生的結果，Survivin作為凋亡蛋白家族抑制劑中的成員，具有調節細胞周期和抑制細胞凋亡的雙重作用，一直是癌癥靶向治療的研究熱點。許多研究證實了關于Survivin在癌癥中的作用，但將Survivin靶向藥物引入臨床治療仍是一個挑戰。

1 Survivin的分子結構及生物學功能

1.1 Survivin的分子結構

Survivin是凋亡蛋白家族抑制劑（IAPs）中最小的蛋白，是由BIRC5基因編碼表達，其位于人類17號染色體q25，由三個內含子和四個外顯子組成，全長14.7kb，僅包含一個與C端α螺旋卷曲螺旋結構域相連的N末端BIR結構域[1]。

1.2 Survivin的基因多態性

眾所周知，基因表達會受到位于基因啟動子或其他調控區域內的單核苷酸多態性（single nucleotide polymorphism,SNP）的影響。Survivin的過表達可能是由于Survivin基因中SNP的基因型產生較高，這可能為凋亡能力的降低和DNA損傷的消除提供分子基礎，從而增加了對腫瘤的易感性。

目前研究的主要是以下5種Survivin的SNP：-625G/C(rs8073069)、-241C/T(rs17878467)、-31G/C(rs9904341)、+9194A/G(rs2071214)、和+9809C/T(rs1042489)[2]。 多項meta分析結果顯示，Survivin rs9904341、rs2071214、rs17878467和rs8073069與腫瘤風險之間存在著顯著關聯，而rs1042489則與腫瘤的易感性之間無明顯相關性。Survivin rs9904341可顯著增加亞洲人腫瘤的易感性，其中包括胃癌、大腸癌、膀胱癌、肝癌等，而Survivin rs17878467顯著降低了患癌癥的風險[2]。

1.3 Survivin的生物學功能

1.3.1 抑制細胞凋亡

盡管Survivin過表達會抑制細胞內外凋亡途徑以促進癌癥進展，但確切的分子機制仍然未知。大部分研究報道Survivin是通過與caspases結合調控細胞凋亡，但目前有模型顯示Survivin是通過與其他蛋白質相互作用來抑制細胞凋亡，其中包括Survivin與XIAP形成復合物，該復合物使XIAP可以抵抗泛素依賴性降解，增強了XIAP的穩定性從而使XIAP抵抗caspases的能力增強。另一種機制是Survivin與乙型肝炎X相互作用蛋白（Hepatitis B X Interacting Protein,HBXIP）之間形成復合物，該復合物與caspases 9結合，阻止其向凋亡小體募集并在隨后被激活。

1.3.2 調節細胞自噬

有研究者發現，趨化因子配體2（C-Cmotif ligand 2,CCL2）通過磷脂酰肌醇3激酶/Akt/Survivin通路保護人類PC3前列腺癌細胞免于自噬性細胞凋亡[3]。自噬依賴性細胞凋亡的誘導在Survivin抑制劑YM155治療前列腺癌細胞中被進一步證實[4]。這些研究表明，Survivin上調抑制細胞自噬，Survivin下調促進細胞自噬，但是，Survivin調節細胞自噬的具體機制尚待研究。

1.3.3 調控有絲分裂

Survivin可以在細胞核中與Borealin、內著絲粒蛋白（INCENP）和Aurora B激酶組成染色體移動復合物（CPC），從而來調控有絲分裂。在細胞周期的G2/M期CPC復合物形成時，Survivin結合磷酸化的組蛋白H3并隨后激活有絲分裂激酶Aurora B。CPC的形成和Survivin的BIR結構域與Aurora B激酶之間的相互作用對于有絲分裂的完成至關重要。有研究表明，耗盡Survivin的細胞會在姐妹染色質分離完成之間中止有絲分裂。Survivin還會干擾微管的動態形成，Survivin的過表達可減少中心體微管成核，并抑制有絲分裂紡錘體中微管動力學的不穩定性和細胞因子作用期間中心體中微管的雙向生長。

1.3.4 參與腫瘤血管形成

Survivin可以通過PI3K/Akt依賴性機制增強β-catenin/Tcf-Lef的轉錄活性，導致血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）等多個靶基因在腫瘤細胞中的表達增加及VEGF在腫瘤細胞中的積累。早期的研究也已證實Survivin在人類乳腺癌和宮頸癌細胞中可以促進內皮細胞（endothelial cells,EC）的存活、增殖來參與腫瘤血管生成，還可以通過增強腫瘤細胞中血管生成的機制來調控血管生成[5]。

2 Survivin的組織學表達及分布

在胚胎發育期間和多種類型腫瘤中，Survivin的表達量增加，而在成人正常分化組織中低表達，甚至不表達。有研究報道，Survivin在食道癌和皮膚癌組織中的表達量要多于其在正常食管及皮膚組織中的表達量[6]。在胰腺導管細胞癌中有表達，但在正常胰腺導管組織中未測到表達。另外，除了在上述癌癥中表達，Survivin還在肝癌中表達[7]。還有研究表明，與正常直腸黏膜相比，腺瘤性息肉和腺癌中Survivin的表達明顯增高[8]。綜上，Survivin在腫瘤組織中表達具有高度特異性。

3 Survivin導致腫瘤的耐藥性

已經被廣泛證實Survivin的過表達可導致腫瘤細胞對各種化療藥物和促凋亡藥物的耐藥性，包括長春新堿、順鉑、他莫昔芬、TRAIL等[9]。正因為Survivin與各個調控機制之間的聯系及其對腫瘤細胞耐藥性的影響作為基礎，Survivin才成為有吸引力的新抗癌藥物。

4 Survivin在腫瘤治療中的研究進展

腫瘤中Survivin的特異性過表達及其促進癌變和化學抗性的關鍵生物學作用使Survivin成為潛在的腫瘤治療靶點，其研究主要通過以下五種方向：①Survivin-伴侶蛋白相互作用抑制劑；②Survivin同源二聚化抑制劑；③Survivin基因轉錄抑制劑；④誘導Survivin mRNA降解的抑制劑；⑤Survivin或其肽行免疫治療。一些臨床實驗證實Survivin肽介導的免疫治療在臨床實驗中表現出較低的毒性，并可增加Survivin肽特異性CTL細胞對于癌細胞的殺傷作用[10]。

目前仍沒有發現Survivin特異性抗癌藥，主要是因為其抗腫瘤功效低或毒性過高等問題。早期的臨床數據表明，可用的第一個Survivin直接抑制劑作為單一藥物表現出較低的活性，在某種情況下還表現出劑量限制的毒性，其中LY2181308寡核苷酸和小分子抑制劑YM155就是這種情況，這種有限的作用可能是由于患者體內缺乏完全性或選擇性抑制Survivin的異質性。因此，預期具有針對Survivin更特異性的抑制劑將顯示出更好的臨床療效，比如SMAC模擬劑或Survivin二聚化抑制劑[1]。

研究顯示單獨使用Survivin抑制劑并未達到足夠的抗腫瘤功效，預期在聯合方案中將實現Survivin抑制劑的最大治療作用[11]。Survivin抑制劑與傳統化療及放療藥物聯合使用時，可通過協同作用增強化療及放療藥物對腫瘤細胞誘導的凋亡效應，降低部分治療患者的耐藥性[12,13]。

5 總結和展望

Survivin的生物學功能和在腫瘤中特異性表達，預示著抑制Survivin可能是降低復發風險和提高癌癥患者生存率的有效療法，針對Survivin的靶向治療也驗證了這一點。不過其在臨床應用中的療效還需大樣本、多中心研究進一步證實，相信通過聯合傳統放化療藥物能在腫瘤治療方向取得一定突破。