肝癌不同分期系統對生存預測價值的解析

沈輝，趙海泉，唐志華，莫小華

（昆明醫科大學第二附屬醫院肝膽胰外科三病區，云南 昆明）

0 引言

肝癌占世界原發性癌的80%，據估計其是全球癌癥相關死亡的第四大常見原因。由于暴露于環境和感染危險因素的時間和水平、醫療資源的可獲得性以及發現早期肝癌和提供潛在治愈治療的能力的差異，全球肝癌發病率和死亡率存在顯著差異。中國作為肝病大國，肝癌死亡率高達25.9/10萬人[1,2]。因此，一種有效且便捷的肝癌分期方式越發迫切需要被應用于當前中國的診療環境中。本文旨在對不同肝癌分期方式的發展進行回顧，復習現有文獻，并對肝癌分期系統的研究現狀進行分析。本文即探討中國醫療行業采用哪一種分期方法對于診斷和治療以及評價預后更有意義。

1 肝癌分期的歷史

自從法國人Pierre Denoix于1943年提出腫瘤原發灶-區域淋巴結-遠處轉移（TNM）分期，隨后1959年，美國癌癥分期和最終結果報告聯合委員會首次進行了北美標準化TNM系統的編寫工作。最新版的AJCC癌癥分期手冊第八版于2018年1月1日在全球被采用至今。而除此之外，不同國家地區或個人先后推薦提出了二十余種分期方法及改良策略，但是到目前為止，仍難以形成被世界各國所廣泛接受的臨床分期系統。對于肝癌的診斷標準，我國目前較為常用的是TNM國際分期法，而國外則常常采用巴塞羅那臨床肝癌分期(Barcelona clinic liver cancer,BCLC)法。目前世界主流且得到專業機構認可的肝癌分期方法有BCLC系統、TNM分期系統、CLIP分期等。此外還有結合中國的具體國情及實踐積累，依據病人一般情況、肝腫瘤情況及肝功能情況，建立的CNLC中國肝癌分期方案[3]。不同的分期方法有著各自的局限性。

1.1 BCLC分期

BCLC作為歐美較為常用的分期系統已經證明了其對生存期預測上的價值。其分期方式主要依靠腫瘤狀態、肝功能和健康狀況。相關的預后變量以及從隊列研究和隨機試驗中獲得的治療依賴變量，已經在大量的臨床研究中驗證了。該分期在2008年得到了進一步修改，將索拉非尼作為晚期腫瘤的一線治療，將消融術作為選擇小于2cm的孤立性肝癌患者的一線治療，最后包括其他系統治療和取消Child-Pugh評分作為評估肝功能的指標。盡管BCLC分期在不同地區的預測結果不如其他分期，但該分期優勢在于其易用性上。BCLC分期僅評價腫瘤狀態，肝功能，以及體力狀況，并建議0期以及A期的早期患者采用手術切除；而BCD期的中晚期患者建議化療以及其他支持治療。BCLC分期建議早期肝癌建議采用根治性治療，尤其是肝切除術。對于非酒精性脂肪肝病相關的肝細胞癌的預測上有很大價值。

1.2 HKLC分期

近年來，Yau Thomas等推出的HKLC分期系統，被發現其優勢不斷在展現出來。特別是在中國肝癌患者接受經導管動脈化療栓塞術(transcatheter arterial chemo embolization,TACE)治療時，HKLC分期相較于BCLC分期對生存預測的準確率更加高。包括應用于其他亞洲人種的肝癌患者生存預測上，HKLC的準確率仍然是要高于BCLC的準確率。這樣的表現可能和樣本中大多數為乙型肝炎陽性患者，而中國作為乙肝大國該樣本結果也比較符合病因構成的因素之一[4]。另外可能和HKCL分期進行了分類部分的一些修改，包括優先考慮體力狀況(PS)評分，強調腫瘤狀態和血管侵犯，消除了腫瘤大小和腫瘤數目之間的關系，排除了局部區域治療等有關[5,6]。

1.3 其他分期

除了BCLC分期和HKCL分期之外，有不少分期方法也在被檢驗著其可行性和對生存率的預測準確性。例如我國常用的基于美國癌癥聯合委員會（American joint commission on cancer, AJCC）提出的TNM分期，也同樣面臨著預測生存率準確性的挑戰。在合并肝內膽管癌的肝細胞癌的生存期預測上TNM分期價值要優于BCLC分期，在預測其生存率時應優先考慮[7]。對于日本而言，日本綜合分期（Japan integrated staging,JIS）則被作為日本重要的肝癌分期方法在使用。

1.4 中國肝癌分期

中國目前常采用TNM分期為主，該分期的特點在于其更注重影像學的腫瘤大小、數量、轉移部位，相對于其他分期來說，該分期更加精簡。不用考慮體力狀況評分，膽紅素，也不用考慮Child-Pugh評分。2019年中國肝癌協會結合中國的具體國情及實踐積累，依據病人一般情況、肝腫瘤情況及肝功能情況，建立中國肝癌的分期方案（China liver cancer staging，CNLC），包括：CNLC Ⅰa期、Ⅰb期、Ⅱa期、Ⅱb期、Ⅲa期、Ⅲb期、Ⅳ期。CNCL分期將PS、肝功能等級（Child-Pugh）、腫瘤狀態、是否有血管侵犯及肝內外轉移納入評價體系中[8]。CNCL推薦肝臟儲備功能良好的CNLC Ⅰa期、Ⅰb期和Ⅱa期肝癌是手術切除的首選適應證。其他治療包括TACE，局部消融，放射治療，化學治療等系統治療。2017年原發性肝癌診療規范中提出了CNLC分期，隨后在治療分配方面進行修改和更新，目前已更新至2019版，并且CSCO推薦使用該版分期。

2 肝癌分期在中國

總的來說，各種分期方式各有利弊，在中國環境下面臨大量的挑戰。例如BCLC分期和治療系統在中國肝癌患者中可以幫助判斷預后及指導治療。但BCLC分期系統的手術指征在中國肝癌患者中太過嚴格，A期、腫瘤個數小于3個的B期患者可能從手術治療中獲得生存獲益[9]。從2019年更新后的《原發性肝癌的臨床診斷與分期標準》中提到的CNCL分期也許是今后診斷肝癌的新道路[10]。而且CNCL分期在研究過程中考慮了我國肝癌中多存在肝炎、肝硬化背景，順應了我國肝癌的發展規律，比較符合我國的國情。

3 趨勢與展望

在臨床實踐中，沒有一個理想的系統可以適用于每個患者的生存預測。也許患者和治療模式的選擇標準應該針對每個患者，而不應該單純使用算法方法而直接放棄治療手段，因為適當地對肝細胞癌患者進行積極的治療是可以獲得良好的結果的[11,12]。提高治療成功率的更好的方法是考慮多學科因素也就是考慮不同的變量。不同的分期系統采用不同的方案來規定腫瘤的范圍。腫瘤范圍分組的最佳區分點仍有待確定。因此，選擇一個最佳的分期系統是未來研究的關鍵，并需要進一步的研究來改善肝癌的分期策略。