骨疏康膠囊聯合鮭魚降鈣素、戊酸雌二醇對絕經后骨質疏松患者的臨床療效

侍 方,李 欣,張 蕊

(北京積水潭醫院,北京 100035)

絕經后骨質疏松是指機體在低骨量和骨結構破壞的基礎上,發生骨脆性增加和骨強度減弱等改變的全身代謝性骨病[1-2],其發病機制較復雜,可能與氧化應激反應、免疫系統紊亂、微小RNA 異常表達存在緊密關聯[3]。戊酸雌二醇可有效緩解因雌激素缺乏而引發的骨折等癥狀[4],而降鈣素是調節機體骨鈣代謝的常見激素,可維持生理骨量[5],但兩者長期應用均有一定不良反應。骨疏康膠囊可從健胃消脾、活血化瘀、滋補肝腎等方面改善骨代謝功能,提高骨密度,而且不良反應小[6]。

癌胚抗原相關細胞黏附分子1 (CEACAM1)是免疫球蛋白分子,具有形成血管、介導免疫細胞生長、分化及凋亡等多種復雜的生理功能[7],而β-鏈蛋白(β-catenin) 參與調節成纖維細胞、內皮細胞等細胞的分化、繁殖等過程[8],并且兩者在骨細胞分化和形成中均可發揮一定的作用[9]。目前,臨床研究已證實多種藥物綜合治療的療效[10],但其作用機制尚未明確,故本研究探討骨疏康膠囊聯合鮭魚降鈣素、戊酸雌二醇對絕經后骨質疏松患者的臨床療效和作用機制,旨在為相關考察提供依據,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017 年9 月至2018 年12 月收治于北京積水潭醫院的140 例絕經后骨質疏松患者,隨機信封法分為對照組和觀察組,每組70 例,2 組一般資料見表1,可知組間比較差異無統計學意義(P＞0.05),具有可比性。研究經醫院倫理委員會批準(201708-18)。

表1 2 組一般資料比較（，n=70）Tab.1 Comparison of general data between the two groups （，n=70）

表1 2 組一般資料比較（，n=70）Tab.1 Comparison of general data between the two groups （，n=70）

1.2 納入、排除標準

1.2.1 納入標準 (1) 符合2017 年版《原發性骨質疏松診療指南》 標準[11]；(2) 絕經超過1 年；(3) 之前未進行相關治療；(4) 了解本研究內容,簽署知情同意書。

1.2.2 排除標準 (1) 合并心臟、肝臟、腎臟等重要器官功能損害；(2) 合并其他惡性腫瘤；(3) 對骨疏康膠囊、鮭魚降鈣素噴鼻劑、戊酸雌二醇片過敏或不耐受；(4) 合并類風濕性關節炎等骨代謝疾??；(5) 不服從安排。

1.3 給藥 2 組均給予必要的營養支持、心理疏導、運動療法等基礎治療。同時,對照組口服戊酸雌二醇片(拜耳醫藥保健有限公司廣州分公司,國藥準字J20080036,1 mg),每天1 次,每服用21 d 后需停藥至少1 周；噴鼻給予鮭魚降鈣素噴鼻劑 [(銀谷制藥有限責任公司,國藥準字H20030905,3.5 mL/ (瓶·28 噴) ],每天1 次,每次20 μg；觀察組在對照組基礎上口服骨疏康硬膠囊 (遼寧康辰藥業有限公司,國藥準字Z20060270,0.32 g/粒),每天2 次,每次4 粒。2 組均連續治療6 個月。

1.4 指標檢測

1.4.1 視覺模擬評分法(VAS) 于治療前后采用VAS 評分[12]評估2 組疼痛程度,在紙上劃1 條10 cm 的橫線,患者在代表自身疼痛強度的點上做標記,0～1 分為無疼痛癥狀；2～4 分為輕度疼痛,不影響正?；顒?；5～7 分為中度疼痛,發作時影響正常活動；8～10 分為重度疼痛,發作時必須臥床。

1.4.2 骨密度 于治療前后采用Prodigy 雙能X線骨密度儀(美國GE 公司),檢測2 組L2～L4 椎體及股骨頸處的骨密度。

1.4.3 血清CEACAM1、β-catenin 水平 于治療前后采集2 組患者空腹外周靜脈血各5 mL,加入EDTA 抗凝劑后采用Allegray 64R Centrifuge 離心機(美國Beckman Coulter 公司) 離心(2 500 r/min)10 min,得到上層血清,酶聯免疫吸附試驗法(ELISA) 檢測CEACAM1、β-catenin 水平,相應試劑盒均購自武漢艾美捷科技有限公司。

1.4.4 不良反應發生率 治療期間記錄2 組出現的不良反應,計算其發生率。

1.5 療效評價 參考2002 年版《中藥新藥臨床指導原則》[13]。(1) 顯效,臨床癥狀、體征消失或基本消失,骨密度值顯著提高；(2) 有效,臨床癥狀、體征有所好轉,骨密度無明顯降低；(3)無效,臨床癥狀、體征均未顯著改善,甚至有加重趨勢,總有效率=[(顯效例數+有效例數)/總例數]×100%。

1.6 統計學處理 通過SPSS 19.0 軟件進行處理,計數資料以百分率表示,組間比較采用卡方檢驗；計量資料以() 表示,組間比較采用配對樣本t 檢驗或獨立樣本t 檢驗。 P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 VAS 評分 治療后,2 組VAS 評分降低(P＜0.05),以觀察組更明顯(P＜0.05),見表2。

表2 2 組VAS 評分比較（分，，n=70）Tab.2 Comparison of VAS scores between the two groups（score，，n=70）

表2 2 組VAS 評分比較（分，，n=70）Tab.2 Comparison of VAS scores between the two groups（score，，n=70）

2.2 骨密度 治療后,2 組骨密度升高 (P ＜0.05),以觀察組更明顯(P＜0.05),見表3。

表3 2 組骨密度比較（g/cm2，，n=70）Tab.3 Comparison of bone densities between the two groups （g/cm2，，n=70）

表3 2 組骨密度比較（g/cm2，，n=70）Tab.3 Comparison of bone densities between the two groups （g/cm2，，n=70）

2.3 臨床療效 觀察組總有效率高于對照組(P＜0.05),見表4。

表4 2 組臨床療效比較（n=70）Tab.4 Comparison of clinical efficacy between the two groups （n=70）

2.4 血清CEACAM1、β-catenin 水平 治療后,2組血清CEACAM1、β-catenin 水平升高(P＜0.05),以觀察組更明顯(P＜0.05),見表5。

表5 2 組血清CEACAM1、β-catenin 水平比較（，n=70）Tab.5 Comparison of serum CEACAM1 and β-catenin levels between the two groups （，n=70）

表5 2 組血清CEACAM1、β-catenin 水平比較（，n=70）Tab.5 Comparison of serum CEACAM1 and β-catenin levels between the two groups （，n=70）

2.5 不良反應發生率 2 組均出現嘔吐、面色潮紅、頭痛、心悸乏力,但其發生率組間比較差異無統計學意義(P＞0.05),而且在治療期間均自行消失,見表6。

表6 2 組不良反應發生率比較［例（%）］Tab.6 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups ［case （%）］

3 討論

絕經后骨質疏松是女性常見疾病,其主要病理特征為骨質量損傷、骨結構變化、骨骼強度降低等[14]。臨床治療以增加骨密度、緩解骨痛、降低骨折率為主要目的[15]。戊酸雌二醇可改善絕經期婦女雌激素缺乏的癥狀[16]；降鈣素可有效阻止骨鹽溶解,促進破骨細胞加速轉化成成骨細胞,進而提高并維持機體生理骨含有量[17]；骨疏康膠囊由淫羊藿、熟地黃、骨碎補、黃芪等藥材組成,功效強筋筋骨、益氣補血,可增強機體骨密度和骨含有量[18]。

本研究發現,2 組VAS 評分、骨密度、臨床療效等指標均得到顯著改善,以觀察組更明顯,表明雌二醇可有效彌補絕經期婦女雌激素,減少破骨細胞合成,刺激機體內源性降鈣素分泌,抑制骨吸收[16]；鮭魚降鈣素一方面可增加內源性降鈣素水平,提高機體骨鈣代謝功能,發揮鎮痛功效,另一方面也可直接抑制原始細胞轉化成破骨細胞,并將后者轉化成成骨細胞,提高骨密度[19]；骨疏康膠囊中淫羊藿功效補氣壯陽、強健筋骨,熟地黃功效活血化瘀、滋陰補血,骨碎補功效壯骨補氣、止傷鎮痛,黃芪功效利尿消腫、止汗補氣,諸藥合用,共奏鎮痛、增強骨密度等作用[18]。

絕經后骨質疏松主要與骨吸收、骨形成平衡紊亂有關,而其發生發展又可能與Wnt/β-catenin 信號通路、RANKL/RANK/OPG 系統的調控有關[20]。CEACAM1 可參與調節骨細胞分泌和分化過程,在骨質疏松患者體內呈低表達狀態[21]；Wnt 信號通道低表達與骨質疏松發生、發展有緊密聯系,而且β-catenin 是其經典調控因子,可干擾正常的骨重建功 能[20]。本研究發現,2 組CEACAM1、βcatenin 水平明顯升高,以觀察組更明顯,推測骨疏康膠囊干預后可提高兩者水平,參與調節改善疾病癥狀。雌二醇作為雌激素的替代藥物,可有效恢復機體激素失衡狀態,抑制IL-6,IL-1、TNF-α 等骨吸收因子水平[22],促進成骨因子的分化,誘導成骨細胞的合成,提高CEACAM1、β-catenin 水平；藥理研究表明[23-24],淫羊藿、黃芪等藥材均可有效降低動物體內IL-6、TNF-α 等因子水平,而骨碎補可通過雌激素受體等通路促進機體成骨細胞分化[25],上述中西藥從不同信號通路出發來抑制骨吸收因子水平,恢復機體成骨細胞合成分泌能力,提高CEACAM1、β-catenin 水平,糾正骨重建紊亂,增強骨密度,改善臨床療效。另外,2 組患均未出現明顯不良反應,表明骨疏康膠囊安全性較好。

綜上,骨疏康膠囊聯合鮭魚降鈣素、戊酸雌二醇可安全有效提高絕經后骨質疏松患者骨密度,降低疼痛程度,改善臨床療效,可能與通過上調血清CEACAM1、β-catenin 水平有關。