從“脾為之衛”淺析腹瀉型腸易激綜合征腸黏膜機械屏障損傷機制

許月月，陳 敏，謝 欣，王 瑞，彭昌藍，果姍姍

(1.成都中醫藥大學,四川 成都 610075;2.成都中醫藥大學附屬醫院,四川 成都 610072)

腸易激綜合征(Irritable bowel syndrome,IBS)是一種具有生物-心理-社會模式特點的慢性反復性發作的功能性腸病，臨床以反復腹痛、并伴排便異?；蚺疟懔晳T改變為主要表現[1]；其臨床可分為便秘型、腹瀉型、混合型及不定型四個亞型；在我國,以腹瀉型腸易激綜合征(Diarrhea irritable bowel syndrome,IBS-D)較為多見，約占IBS的2/3[2-3]。西醫學認為，腹瀉型腸易激綜合征其發病機制暫不明確，可能與腦腸軸失調、腸道動力異常、內臟高敏感、腸道感染、腸道菌群失調等有關，臨床上尚無針對該病的特效藥，常以抗炎、止瀉、解痙止痛、調節腸道菌群等對癥治療為主[4]。近年來，中醫藥在腹瀉型腸易激綜合征(IBS-D)的治療方面進展斐然；大量研究證實，中醫藥辨證治療IBS-D對于改善患者的腹瀉程度、排便情況以及改善生活質量有明顯的優勢[5]。腸黏膜機械屏障受損是IBS-D的重要生理病理基礎，是目前的研究熱點及治療方向，而現代研究發現具有健脾益氣作用的中藥在減少腸上皮細胞凋亡、恢復緊密連接蛋白的連貫性上具有較好的療效，能有效的保護腸黏膜機械屏障[6]。

1 “脾為之衛”的理論內涵

1.1 中醫對于“脾為之衛 ”的認識 “脾為之衛”首見于《靈樞·五癃津液別》，“五臟六腑,心為之主,耳為之聽,目為之候,肺為之相,肝為之將,脾為之衛,腎為之主外[7]”是關于“脾為之衛”的最早闡述。而“四季脾旺不受邪”與“內傷脾胃，百病由生”的提出更是對于“脾為之衛”的佐證?！捌橹l”是脾主運化、脾主升清、脾主統血等所產生的保衛機體、抗邪御病功能的總稱。

1.1.1 脾主運化，“脾為之衛”的內在依據:脾為至陰，五行屬土，具有承載、化生、受納之功。脾主運化，為后天之本，具有運化水谷，化生氣血之功；脾運化水谷精微物質以濡養全身，使人體正氣充盛，營衛調和，從而發揮抵御外邪作用。故脾所運化之水谷精微是“正氣”充足的物質基礎，是“脾為之衛”的內在依據。

1.1.2 脾主升清，“脾為之衛”的重要前提:脾為中焦之樞紐，具有升清之功，《靈樞·五味》云：“五臟六腑皆稟氣于胃，而不得至經，必因于脾，乃得稟。[7]”這充分體現脾主升清的重要性。脾為生氣之源，脾主升清，可將水谷精微物質上輸于肺，使肺中衛氣不斷得到充養，衛氣充足，行于體表、脈外而發揮御邪作用，故脾主升清為“脾為之衛”的重要前提。

1.1.3 四季脾旺不受邪，“脾為之衛”的外在體現:“四季脾旺不受邪”是“脾為之衛”的外在體現，也充分說明了脾具有抵御邪氣的衛外作用。脾與衛氣密切相關是“脾為之衛”的基礎，而“衛出于中焦”則對脾與衛氣之間的關系做了最為精辟闡述。“衛者,水谷之悍氣也,其氣剽疾滑利”,充分說明衛氣在抗邪斗爭中具有強悍、勇猛的特性,當人體受到邪氣侵襲時,衛氣能迅速作出反應[8]。衛氣行于經脈之外，外而皮膚肌肉，內而胸腹臟腑，遍及全身，為人身之藩籬，抗邪之屏障。衛氣充養于脾所運化的精微物質，是“脾為之衛”的外在體現。

1.1.4 “脾為之衛”與他臟關系:資肺衛外；肺為主氣之樞，脾為生氣之源，肺主氣，脾益氣，兩者相互促進，形成后天之氣。肺主皮毛，既能宣發精微物質于體表滋養皮毛，又可宣發衛氣于體表而御邪；脾為生氣之源，肺所宣發的衛氣源于脾所化生的水谷之氣，而脾之水谷之氣，賴肺以宣發而致全身。

助(小腸)腸化液；小腸主液，具有泌清別濁之功，小腸所主之“液”是極稠厚之精微物質，屬于正氣的范疇，具有防病御邪之功。小腸之“液”源于脾所運化之水谷精微，故小腸之功以脾為基，是“脾主為衛的”又一體現。

1.2 “脾為之衛”的現代內涵 現代醫學認為，中醫所說的“脾”是一個抽象概念，它包括現代解剖學的脾臟、胰臟、胃腸道,涉及消化、內分泌、免疫等多個系統的功能?！捌橹l”是脾免疫功能體現，其功能的發揮可能與具有生理活性的免疫細胞及免疫活性物質有關[9]；而腸黏膜是腸道免疫應答的具體場所，具有防止腸源性感染的免疫屏障功能，是“脾為之衛”在消化系統的具體表現。

2 “脾為之衛”與腸黏膜機械屏障的關系

現代醫學研究發現，腸黏膜具有保護、吸收、分泌排泄等生理功能，這與中醫學“脾主為衛”“脾主運化”“脾在液為涎”生理功能相似[10]。腸黏膜機械屏障能有效的防止有害物質侵入腸道，是腸黏膜保護功能的具體體現，是“脾為之衛”現代醫學內涵。

2.1 現代醫學對于“腸黏膜機械屏障”的認識 腸黏膜屏障是機體除體表外隔絕外界的主要屏障,主要由機械、生物、化學、免疫4個屏障結構構成，腸黏膜機械屏障是腸黏膜最基礎、最重要的結構，主要由腸黏膜上皮細胞、細胞間的緊密連接、黏液層構成，是阻擋細菌、毒素入侵機體的第一道防線[11-12]。腸黏膜機械屏障受損，腸黏膜通透性增加，會使得IBS的發生率上升。

2.1.1 腸黏膜上皮細胞:腸黏膜上皮細胞主要有吸收細胞、杯狀細胞、潘氏細胞等構成。是一個具有選擇通透性的屏障，可以限制細菌、毒素等大分子物質的進入。

2.1.2 緊密連接:緊密連接(TJ)由跨膜蛋白、胞質支架蛋白所構成，具有維持上皮細胞形態、保持細胞極性、調節腸道通透性的功能，是構成腸黏膜機械屏障最重要的組成部分，是決定黏膜通透性，防止有害物質入侵的關鍵結構。

2.1.3 黏液層:腸黏液層是有效防御腸道細菌與有害物質侵入的一個重要屏障,是阻止細菌、毒素接觸上皮細胞的“前線”。腸黏液層其主要成分為黏蛋白(MUC2最為重要)，且黏蛋白的數量與結構的變化同腸黏膜屏障受損存在十分緊密的關聯性[13]；黏蛋白減少，黏液層薄弱，會導致腸黏膜機械屏障受損，從而導致IBS的發生率上升。

2.2 中醫對于“腸黏膜機械屏障”的認識 中醫學認為，腸黏膜機械屏障與“脾為之衛”功能相似，均具有抵御外邪、驅邪外出的作用?！捌⒅鬟\化”與腸黏膜吸收功能相同，脾氣健運，氣血充足，腸黏膜吸收消化功能正常，腸黏膜上皮細胞完整、分泌黏液功能正常，腸黏膜機械屏障完整，能有效減少有害物物質的入侵，從而減少疾病的發生，正如中醫學所說的“正氣存內，邪不可干”。

3 脾虛型IBS-D腸黏膜機械屏障損傷機制

3.1 IBS-D的中醫認識 古無IBS病名，據癥狀與體征，一般歸為“泄瀉”“腹痛”等范疇。泄瀉一病終究責之于脾虛,因脾虛失于運化而致濕生于內,阻于胃腸之中,脾土為濕所困則脾胃清陽之氣不升,分利水谷無權,水反為濕,谷反為滯,水谷合入腸道所致[14]?！渡蚴献鹕鷷吩疲骸靶篂a脾病也，脾受濕而不能滲泄，致水入大腸而成泄瀉”[15]是對脾虛型IBS-D的病因病機最精辟的闡述。

3.2 脾虛型IBS-D腸黏膜機械屏障的損傷機制 左戎等[16]研究發現，腹瀉型IBS患者存在著腸黏膜機械屏障受損，其主要表現為腸黏膜上皮細胞間的緊密連接發生改變，且腸黏膜機械屏障損傷程度與臨床癥狀息息相關。脾虛狀態下，腸黏膜結構完整性破壞，腸黏膜機械屏障受損，其機制可能與“脾失為衛”，腸黏膜防御機制與損傷因子之間的平衡被破壞有關。

3.2.1 脾失健運，氣血乏源:中醫學認為，脾運化之水谷精微物質是人體的生長發育的物質基礎。患者脾胃虛弱,健運失職,氣血乏源,腸黏膜所需的營養物質減少,從而引起腸黏膜機械屏障損傷。①腸黏膜上皮細胞分化成熟障礙。脾虛失運，水谷精微物質減少，營養物質吸收障礙(特別是葡萄糖吸收減少)，導致腸上皮細胞的分化成熟障礙，腸黏膜上皮細胞的完整性破壞，機械屏障受損。②黏液層薄弱。張博[17]研究發現，脾虛時腸道杯狀細胞及腸上皮細胞分泌的黏蛋白(主要是MUC2、MUC3)減少，黏附細菌、病毒等病原微生物及有害理化因子能力下降，對腸黏膜上皮保護作用減弱，從而導致腸道通透性增高，腸黏膜機械屏障受損。③緊密連接(TJ)破壞。腸黏膜消化吸收障礙，還相應的引起腸上皮緊密連接蛋白表達受限，細胞能量代謝障礙、細胞凋亡等,從而誘導腸壁通透性增高，腸黏膜機械屏障受損。而腸黏膜機械屏障受損，阻止細菌、毒素、微生物入侵能力減弱，有害物質直接定位于緊密連接蛋白，通過影響其數量與表達而使得腸黏膜通透性增高，腸黏膜機械屏障受損，由此形成惡性循環。

3.2.2 正氣存內,邪不可干：《素問·刺法論》云:“正氣存內,邪不可干”,中醫學認為，疾病發生的關鍵則為“邪盛正衰”，正氣充足，邪弗能害。正氣是指構成機體和維持機體生命活動，具有抗邪防病、驅邪愈病能力的精微物質和功能，正氣不足是疾病發生的內在依據；而腸黏膜機械屏障其抵御、清除細菌、毒素等有害物質入侵的能力，屬于中醫學“正氣”范疇。腸黏膜機械屏障損傷抵御有害物質入侵能力下降，大體可歸屬于中醫學的“正氣不足”范疇；正氣不足,衛外失司,機體免疫防御功能下降,無以抵抗致病菌、病毒等有害物質的入侵并釋放毒素,激活免疫應答,破壞緊密連接,引起腸黏膜機械屏障的損傷[18]。

3.2.3 氣化有源，衛主為常：《成方便讀》云“脾胃一虛……衛氣不固，則外邪易感?！毙l氣具有保衛機體、驅邪外出之功，是“脾為之衛”的外在體現。衛氣循行于腸黏膜驅邪外出之特性與腸黏膜免疫功能相吻合。若脾胃虛弱，衛氣化生乏源，衛氣不充，抗邪能力下降，無力抵抗有害物質對腸黏膜的侵襲，則腸黏膜機械屏障容易受損。

3.2.4 肌肉堅實，御邪于外：《靈樞·五變》曰:“肉不堅，膝理疏，則善病風?！边@充分說明了肌肉抗拒外邪中的重要作用，是“脾為之衛”的又一體現。肌肉分布機體外圍，形成如城墻一樣的屏障從而保護內在臟腑，對抵御外邪發揮著重要作用。脾主肌肉，脾運健旺，腸黏膜吸收功能正常，機體肌肉堅實，如城墻一般拒邪于外，保護腸道不受外來之邪侵襲。

此外，腸黏膜及黏膜下固有層存在著相關淋巴組織，其主要分泌sIgA等免疫物質以清除細菌、毒素等有害物質，這是“脾為之衛”的又一體現。脾虛會引起sIgA分泌及CD3表達減少，對外來致病物質的直接識別、與殺傷能力下降，局部免疫功能下降，細菌毒素等有害物質可繞過此免疫防線直接損傷腸黏膜，從而導致腸黏膜機械屏障受損[17-19]。

4 臨床意義

4.1 指導臨床用藥 脾主運化為“脾為之衛”功能的正常發揮提供了物質基礎，脾虛則“脾主衛”功能失常，易受病邪侵害。脾虛型IBS-D存在腸黏膜機械屏障損傷，腸道對有害物質的阻擋能力下降，這就提示我們臨床在治療脾虛型IBS-D的時候要注意補脾運脾，多用如“炒白術、人參、甘草”之類藥物，脾運得健，水濕可化，腹瀉減少；而脾健腸黏膜上皮細胞消化、吸收功能正常，腸上皮細胞、黏液層正常，腸黏膜機械屏障完整，可有效減少有害物質的侵襲，從而改善脾虛型IBS-D的臨床癥狀。

4.2 未病先防 “四季脾旺不受邪”是對于“脾為之衛”的較好體現，強調了實脾能抗御邪氣、防止疾病發展之功。脾為生氣之源，脾氣健旺則正氣充盛，能抵御病邪的侵害。這要求的我們在臨床治療多用“健脾運脾”之法，脾運正常，水濕得運，腸黏膜機械屏障完整，泄瀉不易發生。

4.3 既病防變 《難經》云：“見肝之病，知肝傳脾，當先實脾”[20]，這是對臟腑間病理傳變的較好體現。人體正氣源于脾之運化，正氣充足，御邪有力，邪不能傳，故“脾為之衛”決定著疾病的傳變與否，脾強則病止，脾弱則病傳。這要求我們在臨床治療脾虛型IBS-D時要注意顧護脾胃，脾已虛者，健脾以防肝木乘之，脾未虛者，強脾以助他臟。

5 小 結

中醫學所說的“脾”包含現代醫學消化、內分泌、免疫等多個系統的功能，而“脾為之衛”則是機體免疫功能的具體表現。“脾為之衛”是脾主運化、脾主升清等所產生的保衛機體、抗邪御病的功能的總稱，是腸黏膜機械屏障防御功能的具體體現。脾氣虛弱,運化失司,正氣不足，衛氣不固，肌肉不堅，御邪無力，邪氣內侵而病。脾胃虛弱,健運失職,氣血乏源,腸黏膜所需的營養物質減少，腸上皮細胞分化成熟障礙、黏蛋白減少、緊密連接蛋白表達受限，腸黏膜機械屏障受損；此外，脾虛還會引起sIgA分泌及CD3表達減少，清除細菌、毒素等有害物質的功能下降，從而導致腸黏膜機械屏障受損，有害物質直接作用于腸道而致腹痛、泄瀉。

腹瀉型腸易激綜合征是臨床中較為常見的功能性疾病，腸黏膜機械屏障受損是其重要的病理生理變化，以“脾為之衛”為切入點，研究脾虛時腸黏膜機械屏障的損傷機制，探究脾虛與腸黏膜機械屏障受損的相關性，為健脾益氣法治療腹瀉型腸易激綜合征提供理論支撐，并為中醫藥治療IBS-D提供新方向，在一定程度上為開辟中西醫結合防治腸黏膜屏障功能提供現代化前景；但本文對于脾虛引起腸上皮緊密連接蛋白表達受限的機制暫無闡述，需要進一步研究。