茵梔黃顆粒聯(lián)合藍(lán)光治療黃疸療效及對(duì)新生兒肝功能、膽紅素、腦功能的影響

趙 娟，李朝友，吳銀弟，梅家偉

(1.合肥市第一人民醫(yī)院兒科，安徽 合肥 230000；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科，安徽 合肥 230000)

由于新生兒肝功能發(fā)育尚未完全成熟，故肝臟對(duì)膽紅素代謝水平欠佳可造成膽紅素排出進(jìn)程緩慢，若不及時(shí)輔助排出可令膽紅素水平持續(xù)攀升進(jìn)而引起高膽紅素血癥，即病理性黃疸[1]。新生兒黃疸隨病情進(jìn)展，高膽紅素腦病發(fā)病率顯著升高，對(duì)患兒腦功能、日后智力及認(rèn)知能力發(fā)育極為不利[2]。故臨床治療應(yīng)注重提高肝功能來促進(jìn)膽紅素代謝、預(yù)防膽紅素淤積進(jìn)而預(yù)防高膽紅素腦病、保護(hù)患兒腦功能。臨床常采用藍(lán)光照射改變脂溶性膽紅素結(jié)構(gòu)令其變成水溶性異構(gòu)體進(jìn)而促進(jìn)膽紅素排出體內(nèi)，但藍(lán)光只分解表皮膽紅素，對(duì)體內(nèi)膽紅素水平調(diào)節(jié)效果欠佳，故停止照射后黃疸易反復(fù)[3]。新生兒黃疸在中醫(yī)學(xué)理論中認(rèn)為其病機(jī)由濕熱結(jié)于肝膽引起，濕毒可令肝氣疏泄、膽囊淤阻，故引起皮膚黃染，臨床應(yīng)以清熱祛濕，疏肝利膽為主[4]。茵梔黃顆粒富含茵陳、黃芩、金銀花、梔子提取物，可有效清熱祛濕，保肝抗炎、利膽退黃進(jìn)而改善新生兒黃疸病情嚴(yán)重程度[5]。研究指出茵梔黃中藥制品可提高治療母嬰血型不合的療效，降低患兒膽紅素水平；改善藥物性肝損傷患者肝功能,降低炎癥感染水平；保護(hù)新生兒黃疸患兒神經(jīng)功能、心功能和肝腎功能[6-8]。既往圍繞茵梔黃顆粒對(duì)新生兒黃疸療效研究較多，但主要關(guān)注其對(duì)患兒肝功能及膽紅素水平調(diào)節(jié)功效，鮮有研究關(guān)注其對(duì)腦神經(jīng)功能及炎癥反應(yīng)改善效果，故本研究將圍繞這一重點(diǎn)展開討論，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年1月到2019年12月入我院就診的120例新生兒黃疸患兒作為研究對(duì)象，將患兒隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各60例。觀察組男34例，女26例;胎齡37～40周，平均(38.44±1.35)周；日齡1～26 d，平均(7.65±2.56)d；出生體重2500～4000 g，平均(3154±335)g；據(jù)檢測(cè)結(jié)果：腦組織損傷程度(頭顱MRI+腦功能)：正常16例，輕度損傷26例，重度腦損傷18例。對(duì)照組男31例，女29例;胎齡37～40周，平均(38.56±1.29)周；日齡1～26 d，平均(7.85±2.92)d；出生體重2500～4000 g，平均(3156±381)g；據(jù)檢測(cè)結(jié)果：腦組織損傷程度(頭顱MRI+腦功能)：正常18例、輕度損傷27例，重度腦損傷15例。經(jīng)比較，兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：新生兒黃疸確診據(jù)《實(shí)用新生兒學(xué)》相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)[9]：生后24 h內(nèi)出現(xiàn)黃疸；血清總膽紅素(TBIL)達(dá)相應(yīng)光療干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)或每日上升超85 μmol/L；黃疸病程：足月兒>2周，早產(chǎn)兒>4周；黃疸退而復(fù)現(xiàn)；血清結(jié)合膽紅素>34 μmol/L。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：新生兒黃疸確診據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[10]對(duì)本病制定的濕熱內(nèi)蘊(yùn)證型標(biāo)準(zhǔn)。主癥：皮膚鞏膜黃染、腹部脹滿、反復(fù)啼哭；次癥：尿赤、煩熱口渴、大便干結(jié)或呈灰陶土樣。舌脈：舌紅、苔黃且厚膩、脈浮緩。同時(shí)存在兩項(xiàng)主癥或存在一項(xiàng)主癥與任一項(xiàng)次癥，同時(shí)與舌象及脈象結(jié)合即可診斷。

病例納入標(biāo)準(zhǔn)：日齡≤28 d；參照中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)納入確診為新生兒黃疸；足月兒且出生體重正常(2500～4000 g)；研究獲取患者及家屬知悉并同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴呼吸窘迫史；伴心血管系統(tǒng)、腎功能異常、先天性遺傳病、伴其他影響肝功能疾病如肝炎、膽管阻塞等；新生兒溶血性黃疸；伴內(nèi)分泌系統(tǒng)功能障礙；伴先天性神經(jīng)功能障礙；對(duì)研究用藥無過敏現(xiàn)象；伴顱內(nèi)出血或感染。

1.2 治療方法 患兒在院內(nèi)確診后接受常規(guī)基礎(chǔ)治療，注意營養(yǎng)支持治療、室內(nèi)恒溫保暖、對(duì)小兒注意預(yù)防水電解質(zhì)紊亂。

1.2.1 對(duì)照組:采用藍(lán)光照射治療，注意間歇照射，采用雙面藍(lán)光照射光療箱照射胸背、四肢等部位(注意對(duì)患兒眼睛、肛門以及會(huì)陰采取適當(dāng)保護(hù)措施)，波長設(shè)定范圍420～470 nm；燈管距床面約40 cm,每次連續(xù)照射8～12 h，間隔時(shí)間4～6 h。

1.2.2 觀察組:在對(duì)照組基礎(chǔ)上輔以茵梔黃顆粒(國藥準(zhǔn)字 Z20030028)治療，主要成分為茵陳、梔子、黃芩、金銀花。連續(xù)口服7 d，每次1/3袋，3次/d。兩組均治療7 d。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 生化指標(biāo)：治療前后取患兒早晨空腹血2 ml并以3000 r/min轉(zhuǎn)速離心10 min，提取上層血清通過速率法測(cè)定谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)和谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)水平；通過酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定TBIL、間接膽紅素(IBIL)水平；白介素-6(IL-6)、C反應(yīng)蛋白(CRP)水平。

1.3.2 腦功能：采用美國Natus公司的Biologic 32導(dǎo)腦功能檢測(cè)設(shè)備行腦功能監(jiān)測(cè),采集振幅整合腦電圖(aEEG)進(jìn)而評(píng)價(jià)兩組治療前后腦功能變化情況。aEEG表現(xiàn)為連續(xù)性活動(dòng)，伴有規(guī)律睡眠-覺醒周期(SWC)，上下邊界分別>10 μV、>5 μV，代表腦功能正常；不連續(xù)性活動(dòng)，SWC不太規(guī)律成熟，上下邊界分別>10 μV、≤5 μV，代表腦功能輕度異常；無明顯SWC，上下邊界分別≤10 μV、<5 μV，可伴癲癇樣活動(dòng)代表腦功能重度異常[11]。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 治療后密切關(guān)注患兒身體黃染、體溫、大小便等改善情況，檢測(cè)患兒血清TBIL水平，綜合判定其療效。依據(jù)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[12]，治愈：各癥狀及體征完全消失，TBIL≤171 μmol/L；顯效：各癥狀及體征基本消除，171 μmol/L221 μmol/L。總有效率是治愈者和顯效者占總數(shù)的比例。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示，采用卡方檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，用t檢驗(yàn)。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患兒治療前后ALT、AST比較 見表1。兩組治療前ALT、AST水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (均P>0.05)；治療后兩組ALT、AST水平較治療前明顯下降(均P<0.05)；觀察組ALT、AST水平低于對(duì)照組(均P<0.05)。

表1 兩組患兒治療前后ALT、AST比較(U/L)

2.2 兩組患兒治療前后TBIL、IBIL水平比較 見表2。兩組治療前TBIL、IBIL水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；治療后兩組TBIL、IBIL水平較治療前下降(均P<0.05)；觀察組TBIL、IBIL水平低于對(duì)照組(均P<0.05)。

表2 兩組患兒治療前后TBIL、IBIL水平比較(μmol/L)

2.3 兩組患兒治療前后CRP、IL-6水平比較 見表3。兩組治療前CRP、IL-6水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；治療后兩組CRP、IL-6水平較治療前下降(均P<0.05)；觀察組CRP、IL-6水平低于對(duì)照組(均P<0.05)。

表3 兩組患兒治療前后CRP、IL-6水平比較

2.4 兩組患兒治療后腦功能情況比較 見表4。治療后觀察組患兒腦功能正常率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。

表4 兩組患兒治療后腦功能情況比較[例(%)]

2.5 兩組患兒治療后總體療效比較 見表5。治療后，觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。

表5 兩組患兒治療后總體療效比較[例(%)]

3 討 論

新生兒黃疸在中醫(yī)學(xué)理論中又稱胎黃，中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為胎黃屬濕熱內(nèi)蘊(yùn)之證，認(rèn)為新生兒在母體受羊水濕熱之邪，濕蘊(yùn)不解可引起濕熱交融、濕毒結(jié)于肝膽，令肝臟有失疏泄、肝氣外溢，進(jìn)而引發(fā)皮膚黃染，故臨床治療應(yīng)以清熱解毒、祛濕疏肝、退黃利膽為主[4]。藍(lán)光可促進(jìn)皮膚表面脂溶性膽紅素變構(gòu)，增加膽紅素水溶性進(jìn)而促進(jìn)其排出體外，有效改善皮膚黃染，但終究屬于外治，聯(lián)合茵梔黃顆粒口服可提高對(duì)新生兒黃疸療效。

茵梔黃顆粒主要由茵陳、梔子、黃芩、金銀花萃取而成，其中茵陳可清熱利濕并有退黃功效，《中國藥典》中指出茵陳主要用于濕熱型黃疸；現(xiàn)代藥理學(xué)研究指出，茵陳可減少肝細(xì)胞壞死進(jìn)而改善肝功能[13]。梔子主治肝膽濕熱，可清熱利膽且增加膽汁分泌。黃芩有清熱燥濕功效，《本經(jīng)》中指出其主治濕熱引起的黃疸。現(xiàn)代藥理學(xué)研究指出黃芩提取物中富含黃芩苷，可抗氧化應(yīng)激、抑制神經(jīng)元凋亡、調(diào)節(jié)炎癥因子表達(dá)、調(diào)節(jié)神經(jīng)興奮性，保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能[14]。此外，黃芩可促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)、調(diào)節(jié)膽汁酸分泌水平，有清熱瀉下，利膽退黃之效[15]。金銀花可清熱解毒而不傷胃。故茵梔黃顆粒可有效疏肝利膽、清熱燥濕、減少腦損傷、退黃抗感染，符合新生兒黃疸辨證施治原則，聯(lián)合藍(lán)光治療對(duì)改善新生兒黃疸效果顯著。

本研究結(jié)果指出，治療后觀察組AST和ALT水平顯著低于對(duì)照組，這提示聯(lián)合治療治療后患兒肝功能水平有效提高，與林艾[16]的研究結(jié)果相似，可能原因是茵梔黃顆粒中茵陳可減少肝細(xì)胞壞死進(jìn)而改善肝功能；黃芩可通過緩解氧化應(yīng)激水平改善肝功能[17]。治療后觀察組TBIL、IBIL水平顯著低于對(duì)照組，這提示聯(lián)合治療治療后患兒膽紅素有效排出，與李維維等[18]的研究結(jié)果相似，可能原因是茵陳可通過誘導(dǎo)提高肝酶活性來調(diào)節(jié)肝腸循環(huán)，提高肝臟結(jié)合TBIL、排泄膽紅素能力進(jìn)而有效減少體內(nèi)TBIL、IBIL水平，緩解黃疸癥狀；黃芩可促進(jìn)膽汁分泌、通便利下進(jìn)而促進(jìn)膽紅素排出；梔子和金銀花可改善患兒濕熱癥狀進(jìn)而改善肝膽功能、調(diào)節(jié)膽紅素代謝。治療后觀察組IL-6、CRP水平顯著低于對(duì)照組，這提示聯(lián)合治療后患兒炎癥反應(yīng)有所緩解，與尹文文等[19]的研究結(jié)果相似，可能原因是茵陳和黃芩可清熱燥濕緩解濕毒侵害，二者通過提高肝功能可增加肝臟解毒抗炎功效；梔子和金銀花可清熱解毒抑制炎癥反應(yīng)，故聯(lián)合治療抗炎效果顯著。治療后觀察組腦功能正常率顯著高于對(duì)照組，這提示聯(lián)合治療治療后患兒腦功能損傷得到有效恢復(fù)，與張輝果等[20]的研究結(jié)果相似，可能原因是茵陳主要組分能降低磷酸化Tau蛋白釋放，抑制活性酪氨酸相關(guān)酶類表達(dá)進(jìn)而保護(hù)神經(jīng)功能；新生兒黃疸隨病情進(jìn)展膽紅素水平居高不下會(huì)引起腦神經(jīng)功能受損，黃芩可改善肝功能、促進(jìn)膽汁酸分泌、促進(jìn)胎糞排除從而增加膽紅素代謝排出，減少腦神經(jīng)功能受損降[13]。治療后，觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組，與李寧[12]結(jié)果相似，可能原因是茵陳和黃芩可有效改善肝功能和膽紅素水平進(jìn)而減少TBIL淤積、緩解黃染，梔子和金銀花可清熱瀉下進(jìn)而緩解發(fā)熱和便溏，故觀察組黃疸各癥狀和體征得以有效緩解，療效較好。

通過茵梔黃顆粒口服聯(lián)合藍(lán)光治療對(duì)提高新生兒黃疸患兒肝功能、降低膽紅素水平和炎癥反應(yīng)、減少腦功能損傷效果理想。