黃芪及其有效組分藥理作用與臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

張瑞華,張靜文,劉 玲,石 勇,鈔 婷,王 川,王 斌,Abdulmalik Koya(尼日利亞),劉繼平

(陜西中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，陜西 咸陽 712046)

中藥用藥歷史悠久，對(duì)傳染性疾病及許多慢性疾病的病程控制方面甚至優(yōu)于西藥，且具更小的不良反應(yīng)。補(bǔ)氣圣藥黃芪始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》中，性溫，味甘，以排膿治癰為主。而后隨著古代著名醫(yī)家對(duì)黃芪的應(yīng)用，其功用在消渴、氣陰不足、表虛等證得以展現(xiàn)。直至近代，黃芪的功效界定相對(duì)充實(shí)完善。其以補(bǔ)氣升陽、益衛(wèi)固表、托毒升肌、利水退腫之效治療脾胃氣虛、中氣下陷、瘡瘍潰久不斂、浮腫尿少等癥。無論是單味藥或其復(fù)方，黃芪都發(fā)揮著舉足輕重的作用。現(xiàn)代醫(yī)師將黃芪運(yùn)用于臨床中更具有廣泛性和創(chuàng)新性，其化學(xué)成分多糖、黃酮類及皂苷被較多研究，黃芪注射劑應(yīng)用于臨床也已有多年。本文總結(jié)了近幾年黃芪及其有效組分的藥理作用及臨床應(yīng)用進(jìn)展，以期為拓展黃芪臨床應(yīng)用范圍提供科學(xué)依據(jù)。

1 黃芪的藥理作用及作用機(jī)制

1.1 保護(hù)心血管 心血管疾病現(xiàn)仍是發(fā)病率、病死率極高的疾病。冠心病、心絞痛、心力衰竭等是臨床常見的心血管疾病類型。以黃芪多糖、黃芪甲苷為主要物質(zhì)基礎(chǔ)的實(shí)驗(yàn)研究通過多種途徑影響這些疾病。血管緊張素Ⅱ與其受體結(jié)合可誘發(fā)高血壓，高血壓則易引起心肌代償而進(jìn)一步引起心肌纖維化產(chǎn)生。以多糖為主的黃芪水提物可減少纖維化中的膠原沉積，減輕心肌纖維化程度，同時(shí)還能降低血壓阻止纖維化形成。用柯薩奇病毒感染小鼠引起心室免疫細(xì)胞浸潤和進(jìn)一步的心律失常發(fā)生時(shí)，miR-1過表達(dá)，黃芪總黃酮為主的提取物可抑制其過表達(dá)并恢復(fù)胞內(nèi)縫隙連接蛋白-43(Cx43)的水平，進(jìn)而減輕心肌免疫細(xì)胞浸潤和心律不齊。Cx43作為細(xì)胞間信號(hào)交流的蛋白，磷酸化后會(huì)使間隙連接通道關(guān)閉，黃芪甲苷在恢復(fù)Cx43水平的同時(shí)還能降低P-Cx43的水平[1]。黃芪三萜皂苷對(duì)心肌也具保護(hù)作用，主要以調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞凋亡相關(guān)因子Caspase-3，Bax，Bcl-2的表達(dá)水平對(duì)抗心肌細(xì)胞凋亡，保護(hù)病毒性心肌炎小鼠的受損心肌[2]，這種作用不僅在體內(nèi)有作用，體外也有同樣效果。血管炎癥是心功能障礙的因素。單用黃芪可以直接抑制血管炎癥小體NLRP3表達(dá)，減少炎癥因子釋放，與NLRP3抑制劑聯(lián)用有協(xié)同增效作用[3]。

1.2 抗腫瘤 中藥抗腫瘤作用已被廣泛研究。黃芪抗腫瘤環(huán)節(jié)主要涉及抑制腫瘤細(xì)胞增殖、遷移。黃芪甲苷可以抑制宮頸癌Hela細(xì)胞的增殖和遷移并反向調(diào)節(jié)其增殖和遷移能力，這與影響程序性死亡分子PD-1和配體PD-L1表達(dá)有關(guān)。杜芳等[4]在抗肝癌細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)黃芪多糖可通過上調(diào)LC38蛋白和下調(diào)LC3A、p62蛋白表達(dá)阻滯肝癌細(xì)胞周期，進(jìn)而引發(fā)線粒體凋亡促進(jìn)細(xì)胞的自噬作用使細(xì)胞凋亡。在黃嘌呤氧化酶誘導(dǎo)的肺癌細(xì)胞中，多糖能抑制LC3B蛋白和p62蛋白表達(dá)時(shí)肺癌細(xì)胞自噬小體增加。黃芪多糖不僅增強(qiáng)機(jī)體自噬作用也可以對(duì)抗瘤細(xì)胞的自噬作用，這進(jìn)一步指明了黃芪多糖抗腫瘤的有效性。

黃芪抑制腫瘤細(xì)胞增殖不僅限于誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。黃芪蛋白可以通過上調(diào)RIP1蛋白影響細(xì)胞黏附分子、氨基酸合成和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)損傷線粒體，間接增加ROS使細(xì)胞發(fā)生程序性壞死。P53基因缺失可抵抗RIP1的介導(dǎo)作用，黃芪蛋白通過p53通路與PLK3、DUSP5等7個(gè)抑癌基因作用抑制癌細(xì)胞增殖[5]。DNA損傷是肺癌小鼠的重要表現(xiàn)。一項(xiàng)彗星實(shí)驗(yàn)表明，黃芪多糖通過VRK1途徑保護(hù)DNA的完整性抑制肺癌細(xì)胞增殖[6]。

免疫療法仍是臨床治療腫瘤主要手段之一。黃芪的補(bǔ)氣固表功效正提示了其調(diào)節(jié)免疫對(duì)抗腫瘤的重要性。黃芪黃酮組分可以提高Lewis細(xì)胞所致的脾指數(shù)和胸腺指數(shù)下降，同時(shí)可調(diào)控XBP1介導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)調(diào)節(jié)免疫和抑制腫瘤生長[7]。巨噬細(xì)胞作為生物體內(nèi)不可或缺的免疫細(xì)胞，已成為許多學(xué)者抗癌研究的主要目標(biāo)。黃芪甲苷可以增強(qiáng)巨噬細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞的能力，直接對(duì)抗腫瘤細(xì)胞，也可以增加巨噬細(xì)胞STAT1的磷酸化水平，啟動(dòng)iNOS、IL-1β等靶基因轉(zhuǎn)錄促進(jìn)M1型巨噬細(xì)胞極化發(fā)揮抗腫瘤的作用[8]。黃芪多糖通過平衡細(xì)胞促炎/抗炎也實(shí)現(xiàn)了M1型巨噬細(xì)胞極化，進(jìn)一步抑制腫瘤增長。

1.3 免疫調(diào)節(jié) 免疫功能強(qiáng)弱與人體多種疾病有密切聯(lián)系。除上述提到的癌癥，還包括自身免疫病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病等。Th17和Treg作為CD4+T淋巴細(xì)胞的亞群，二者平衡性維持機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)。黃芪糖蛋白在抑制JAK-STAT3信號(hào)的同時(shí)降低Th17轉(zhuǎn)錄因子RORγ，下調(diào)Th17，激活JAK-STAT5通路，提高Treg轉(zhuǎn)錄因子Foxp3表達(dá)；上調(diào)Treg以調(diào)節(jié)Th17/Treg平衡[9]。過敏性鼻炎的發(fā)生主由免疫細(xì)胞及其因子參與，前文提到的黃芪甲苷可調(diào)控PD-L1對(duì)抗腫瘤，研究證明PD-L1和其受體作用影響Th17/Treg的平衡亦可緩解過敏性鼻炎的病理特征[10]，因此黃芪甲苷以PD-L1途徑治療過敏性鼻炎也具極大可能性。影響巨噬細(xì)胞是調(diào)節(jié)免疫的另一途徑，黃芪提取物可抑制自身免疫性腦脊髓炎模型小鼠CD4+、CD11b+巨噬細(xì)胞、CD11c+細(xì)胞百分比，抑制外周免疫細(xì)胞激活從而抑制進(jìn)一步炎癥[11]。黃芪多糖調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫通過增加模型鼠脾淋巴細(xì)胞和腹膜巨噬細(xì)胞的吞噬作用，進(jìn)而改善模型小鼠胸腺指數(shù)和脾臟指數(shù)、恢復(fù)受損胸腺及脾臟組織，其對(duì)免疫器官作用使受損臟器免受抗癌藥更大的損害[12]。黃芪對(duì)巨噬細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用呈雙向性，正常培養(yǎng)的巨噬細(xì)胞RAW264.7和LPS刺激培養(yǎng)的巨噬細(xì)胞對(duì)黃芪總黃酮作用的反應(yīng)相反，且劑量依賴[13]。黃芪強(qiáng)有力的免疫調(diào)節(jié)作用提示其可能通過諸如激活免疫效應(yīng)相關(guān)細(xì)胞活化及降低有害黏附分子途徑提高機(jī)能。

1.4 抗炎、抗氧化、抗衰老 炎癥反應(yīng)是許多疾病發(fā)生后的常規(guī)表現(xiàn)。黃芪總黃酮可抑制MAPKs通路關(guān)鍵蛋白p38和JNK過度磷酸化以及iNOS和COX-2表達(dá)，進(jìn)而抑制炎癥生成[14]。黃芪甲苷能減少星形膠質(zhì)細(xì)胞激活釋放更多的促炎分子、促進(jìn)已激活的星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌保護(hù)因子，改善細(xì)胞炎性微環(huán)境抑制AD、PD引起的炎癥因子釋放。

抗氧化抗衰老方面，黃芪甲苷減少AD小鼠腦內(nèi)ROS、MDA含量，增加NADPH氧化酶亞基gp91phox和p47phox蛋白表達(dá)，升高SOD、GSH-Px活力保護(hù)神經(jīng)元[15]。除經(jīng)典通路外，黃芪甲苷還可以上調(diào)細(xì)胞自噬減輕氧糖剝奪/復(fù)氧復(fù)糖誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞氧化損傷而保護(hù)神經(jīng)[16]。線粒體功能失調(diào)會(huì)使ROS增多，黃芪不僅直接減少ROS，還可以調(diào)節(jié)線粒體相關(guān)蛋白平衡性，穩(wěn)定線粒體進(jìn)而減輕ROS造成的氧化損傷。氧化應(yīng)激是衰老發(fā)生的主要原因之一，黃芪通過增強(qiáng)抗氧化酶活性、減少氧化代謝產(chǎn)物改善氧化應(yīng)激，發(fā)揮抗衰老作用。

1.5 其 他 諸多研究表明，黃芪在保護(hù)肝腎，保護(hù)神經(jīng)、改善代謝等方面也有明顯作用。黃芪多糖類、黃酮類、皂苷類等可以減輕肝纖維化而保肝。一定濃度黃芪溶液調(diào)節(jié)經(jīng)典的p38MAPK通路上下游蛋白對(duì)抗大鼠肝纖維化，并降低肝損傷指標(biāo)ALT、AST，而藥液濃度增加也未見肝臟毒性作用[17]。腎臟保護(hù)方面，黃芪甲苷抑制PI3K/Akt信號(hào)通路增加FoxO1活性減緩糖尿病腎組織損傷[18]。在神經(jīng)保護(hù)方面，黃芪對(duì)中樞神經(jīng)和外周神經(jīng)均有作用。黃芪甲苷激活腦缺血模型鼠靶標(biāo)HIF-1α通路保護(hù)神經(jīng)元再生細(xì)胞NSCs[19]，也可以保護(hù)視神經(jīng)細(xì)胞免受高糖培養(yǎng)的損傷。另外，葉妮等[20]發(fā)現(xiàn)黃芪多糖還可以使C17.2神經(jīng)干細(xì)胞定向分化為目標(biāo)細(xì)胞，這為臨床治療神經(jīng)退行性疾病提供了新思路。除此，黃芪還能以基因表達(dá)調(diào)控的形式調(diào)節(jié)細(xì)胞耐藥性[21]。

2 黃芪的臨床應(yīng)用

2.1 治療心肌疾病 臨床應(yīng)用黃芪治療病毒性心肌炎(VMC)較廣泛。VMC是病毒損傷心肌細(xì)胞后，誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生的自身免疫反應(yīng)。持續(xù)的病毒感染會(huì)造成心肌損傷加重。病毒性心肌炎在中醫(yī)上歸為“胸痹”范疇，李佳等[22]綜合分析大量病毒性心肌炎治療的用藥情況，黃芪的用藥頻次占比達(dá)42.17%。不僅中老年為VMC的患病群體，小兒患病群體在臨床也較常見。臨床使用黃芪顆粒可減少患兒心肌炎癥因子進(jìn)而減輕損傷，調(diào)節(jié)T淋巴水平提高細(xì)胞免疫利于患兒預(yù)后恢復(fù)，聯(lián)合西藥治療也顯著有效。一項(xiàng)96例患兒分組治療臨床試驗(yàn)中，黃芪注射液聯(lián)合磷酸肌酸鈉干預(yù)效果更優(yōu)，其心肌酶譜中CK、CK-MB、cTnI水平更低，更大程度上減輕心肌損傷[23]。與曲美他嗪聯(lián)用對(duì)患兒治療有效率高達(dá)89%，且未有明顯的不良反應(yīng)發(fā)生[24]。黃芪注射劑對(duì)急性心肌梗死也具顯著療效。既可以改善急性心梗患者心功能，調(diào)節(jié)NO、SOD和內(nèi)皮素(ET)水平而改善血管內(nèi)皮功能，也可以緩解患者疲勞、自汗、胸悶等癥狀。

2.2 治療認(rèn)知疾病 眾所周知，認(rèn)知活動(dòng)是人不可或缺的腦部功能。認(rèn)知障礙的影響因素是多方面的，輕度的認(rèn)知受損若不及時(shí)治療則會(huì)發(fā)展成阿爾茨海默病。對(duì)此應(yīng)把控及時(shí)、有效的治療原則。多奈哌齊是臨床常用癡呆治療藥，與其單用治療效果相比，聯(lián)用黃芪注射液明顯改善患者認(rèn)知功能，同時(shí)還降低了認(rèn)知障礙患者用藥后腹瀉、失眠、疲勞等不良反應(yīng)發(fā)生率[25]。與丁苯酞軟膠囊聯(lián)合治療，血管性癡呆患者認(rèn)知能力改善效果更顯著，患者生活能力也明顯提高[26]。董華[27]通過宮內(nèi)窘迫造模方法，構(gòu)建新生大鼠腦部缺氧引起的認(rèn)知障礙模型，在黃芪總苷的干預(yù)下，其海馬內(nèi)Tau蛋白磷酸化水平下降，學(xué)習(xí)記憶能力顯著提高。這對(duì)臨床新生兒認(rèn)知障礙治療具有指導(dǎo)意義。

2.3 治療癌癥 癌癥一直以來都是臨床上病死率高的疾病，現(xiàn)對(duì)癌癥患者治療仍舊以手術(shù)治療為主，但手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較高 。中藥抗癌作用一直用于臨床研究，黃芪的免疫增強(qiáng)作用對(duì)多種腫瘤類型有明顯干預(yù)作用。一項(xiàng)卵巢癌治療的臨床觀察顯示，與紫杉醇聯(lián)合順鉑對(duì)照組相比，加用黃芪注射液對(duì)患者病情的控制和治療有效率顯著增加，其通過降低血清炎癥因子、提高CD4+/CD8+，可完全逆轉(zhuǎn)腫瘤發(fā)展進(jìn)程、抑制新病灶生成從而改善患者的生活質(zhì)量、提高治愈率[28]。老年肺癌化療患者使用黃芪多糖注射液可改善化療所致骨髓移植現(xiàn)象并提高化療效果。黃芪與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)聯(lián)用也有不同的作用，如聯(lián)合131I核素化療手段可減少化療的不適反應(yīng)，更大程度改善分化型甲狀腺癌患者生活質(zhì)量、提高生存率[29]。黃芪多糖聯(lián)合紅外(IR)治療發(fā)現(xiàn)，黃芪可增加人鼻咽癌對(duì)IR的敏感性，間接使癌細(xì)胞凋亡數(shù)量增加[30]。免疫力受損的癌癥患者更易接受藥物刺激，黃芪多糖就可減緩西藥引起的肝臟損傷。張喬等[31]還對(duì)比了黃芪、苦參、皂角刺的抗肝癌效果，黃芪對(duì)癌細(xì)胞的作用強(qiáng)度和效果比其余二者更優(yōu)。肝癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移與巨噬細(xì)胞的浸潤密切相關(guān)[32]，而黃芪可調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞表型抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展。這說明免疫增強(qiáng)作用在腫瘤治療上不可或缺，而黃芪作為免疫調(diào)節(jié)劑，治療癌癥有更大的應(yīng)用前景。

2.4 治療糖尿病及其并發(fā)癥 糖尿病是代謝紊亂性疾病，由紊亂引起的一系列并發(fā)癥會(huì)使患者生活質(zhì)量大幅度下降。黃芪注射劑或其復(fù)方對(duì)某些并發(fā)癥均有顯著治療效果。多項(xiàng)臨床觀察表明黃芪及復(fù)方對(duì)糖尿病腎病有顯著輔助治療作用，對(duì)三期患者也有效。主要治療環(huán)節(jié)包括減少尿微量白蛋白排泄量、降低炎性因子、提高血清renalase釋放、降低尿液PCX表達(dá)量、降低患者腎功能指標(biāo)。與其他藥物聯(lián)用可改善胰島素敏感性、增加機(jī)體對(duì)胰島素利用率，協(xié)同降糖藥物降低血糖[33]。巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞等免疫細(xì)胞大量的浸潤對(duì)腎臟炎癥和纖維化形成有極大影響，過激的免疫應(yīng)答未必對(duì)機(jī)體有益。黃芪對(duì)免疫的雙向調(diào)節(jié)作用一直被探究和證明，因此從免疫細(xì)胞角度診治糖尿病腎臟疾病有重要意義。糖尿病視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變也是黃芪輔助治療的對(duì)象。黃芪注射液或黃芪顆粒均可改善患者的視力及眼底病況。不同治療手段有助于黃芪制劑的作用發(fā)揮。定向的穴位注射黃芪注射液可顯著改善糖尿病下肢動(dòng)脈硬化閉塞患者血液流變性和肢體慢性缺血狀態(tài)，治療有效率高達(dá)95%[34]。

2.5 影響自身免疫性疾病 免疫性疾病是由于免疫系統(tǒng)缺陷或亢進(jìn)而引發(fā)。銀屑病又稱牛皮癬，多被認(rèn)為是基因遺傳調(diào)控、免疫機(jī)制介導(dǎo)所致。黃芪注射劑使β-catenin mRNA表達(dá)下降，在不同濃度下對(duì)人永生化角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖均有抑制作用[35]。聯(lián)合西藥可協(xié)同治療尋常銀屑病患者免疫紊亂狀態(tài)，以平衡Th1/Th2和外周血淋巴細(xì)胞IL-2及受體表達(dá)實(shí)現(xiàn)[36]。系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是涉及多臟器的炎性結(jié)締組織病，狼瘡性腎炎就是其常見合并癥。現(xiàn)臨床多用免疫抑制劑干預(yù)，但是對(duì)患者免疫力有長期削弱的弊端。一項(xiàng)病例報(bào)告顯示[37]，在運(yùn)用黃芪復(fù)方基礎(chǔ)上雙倍增加黃芪使用量，患者精神萎靡、水腫等急性癥狀得以改善。尿蛋白、血沉、肝功能指標(biāo)也回歸正常。李倩倩等[38]綜合評(píng)價(jià)了黃芪對(duì)SLE的影響，盲目使用黃芪會(huì)加重SLE，這從側(cè)面表現(xiàn)出黃芪應(yīng)辨證運(yùn)用于SLE患者，根據(jù)不同的證型，可采用合理的黃芪組方干預(yù)SLE，而對(duì)于黃芪能加重SLE還欠確鑿的證據(jù)。

3 小 結(jié)

眾多研究均反映出免疫系統(tǒng)在機(jī)體內(nèi)起關(guān)鍵作用，如何維持免疫平衡以治療疾病將是臨床醫(yī)師們永恒的話題。中藥制劑的臨床作用有大有小，有正向、反向，這不僅在于中藥本身，更在于治療手段，藥物劑型、人的體質(zhì)等多方面因素。如黃芪納米粒通過口服干預(yù)膿毒癥誘發(fā)的心肌功能障礙小鼠的異常指征[39]，這正是利用了納米粒親和力高的優(yōu)勢增加黃芪效用力度。黃芪應(yīng)用于臨床現(xiàn)往往采用注射劑，但在新藥開發(fā)過程中，可以采用不同的制劑劑型擴(kuò)大黃芪的廣度和深度。由藥理作用和臨床效果可明確得知，黃芪對(duì)多數(shù)疾病的干預(yù)效果多與免疫功能調(diào)節(jié)有關(guān)。現(xiàn)臨床應(yīng)用的注射劑雖然顯現(xiàn)對(duì)多種疾病有效，但具體的機(jī)制還仍停留在動(dòng)物研究上，并且與個(gè)別臨床機(jī)制研究不一致。未來應(yīng)深入研究黃芪的臨床機(jī)制，這將為黃芪應(yīng)用的有效性提供更確鑿的證據(jù)。