恩替卡韋聯(lián)合甘草酸二銨治療慢性乙型肝炎的臨床效果

黃修伙 羅賢鑫 陳 興

廣東省陽江市公共衛(wèi)生醫(yī)院感染科，廣東陽江 529500

乙型肝炎是臨床常見慢性傳染性疾病，主要致病原因?yàn)橐倚透窝撞《荆颊弑憩F(xiàn)為不同程度食欲缺乏、上腹部不適、乏力等，部分伴隨肝功能損傷，若治療不及時(shí)或治療方案不當(dāng)，將發(fā)展成肝硬化，甚至肝癌，威脅患者生命安全[1]。以往有學(xué)者在研究發(fā)現(xiàn)乙型肝炎與患者自身免疫狀態(tài)有密不可分的聯(lián)系[2-4]。早期預(yù)防，早期發(fā)現(xiàn)和早期治療是減少病毒性肝炎向肝癌發(fā)展的主要方法。對(duì)于乙肝病毒的脫氧核糖核酸（HBV DNA）陽性的慢性乙肝感染者，當(dāng)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）水平持續(xù)異常（＞1倍的正常參考值上限）時(shí)，且已排除非其他因素導(dǎo)致的ALT 升高，則建議抗病毒治療。如患者為乙型肝炎肝硬化，不管其ALT 是否正常，乙型肝炎病毒e 抗原（HBeAge）陰性或陽性，只要能檢測(cè)到HBV DNA，則應(yīng)積極的抗病毒治療。目前，臨床對(duì)慢性乙型肝炎主要采用抗病毒治療，常用藥物包括干擾素與核苷酸類似物，本研究引入恩替卡韋聯(lián)合甘草酸二銨治療，為探討其臨床有效性，收集慢性乙型肝炎病例80例，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年1月～2019年1月我院收治的80例慢性乙型肝炎患者，按隨機(jī)數(shù)字表法將其分成觀察組與對(duì)照組，每組各40例。觀察組中，男28例，女12例；年齡23～68歲，平均（48.63±3.72）歲；病程3個(gè)月～12年，平均（5.68±0.24）年。對(duì)照組中，男27例，女13例；年齡22～69歲，平均（48.53±3.59）歲；病程4個(gè)月～12年，平均（5.82±0.25）年。兩組的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者經(jīng)肝功能檢查、超聲診斷確診為慢性乙型肝炎，與中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)2015年《慢性乙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)》描述相符[5]；②調(diào)查前向患者及家屬說明研究目的及相關(guān)注意事項(xiàng)，征得家屬及患者知情同意，經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并予以支持。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者有肝腎功能障礙；②合并精神異常、心理障礙或意識(shí)喪失患者；③患者有惡性腫瘤疾病者；④聽力喪失、無法正常語言溝通或難以配合患者；⑤對(duì)研究藥物存在過敏史患者；⑥長(zhǎng)期藥物依賴史患者；⑦妊娠期及哺乳期婦女[6-8]。

1.3 方法

對(duì)照組給予單純甘草酸二胺腸溶膠囊（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040628，生產(chǎn)批號(hào)：20160523）治療，150 mg/次，口服，3次/d，治療6個(gè)月。觀察組給予恩替卡韋片（中美上海施貴寶制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20052237，生產(chǎn)批號(hào)：20161125）聯(lián)合甘草酸二銨腸溶膠囊治療，甘草酸二胺治療方法同對(duì)照組，恩替卡韋1 片/次，口服，1次/d，治療6個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

評(píng)估兩組的肝功能指標(biāo)[ALT、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）]在治療前后的變化情況，隨訪并統(tǒng)計(jì)患者治療后ALT 復(fù)常率、HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率、HBeAg 轉(zhuǎn)陰率及乙型肝炎病毒e 抗原/乙肝e 抗體（HBeAg/抗-HBe）轉(zhuǎn)換率[9]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后肝功能指標(biāo)的比較

兩組治療前的AST、ALT 指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后的AST、ALT 指標(biāo)低于治療前，且觀察組治療后的AST、ALT 指標(biāo)低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

2.2 兩組臨床治療效果的比較

觀察組治療后的ALT 復(fù)常率、HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率、HBeAg 轉(zhuǎn)陰率及HBeAg/抗-HBe 轉(zhuǎn)換率均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表1 兩組治療前后肝功能指標(biāo)的比較（U/L，±s）

表1 兩組治療前后肝功能指標(biāo)的比較（U/L，±s）

組別例數(shù) AST治療前 治療后 t 值 P 值A(chǔ)LT治療前 治療后 t 值 P 值觀察組對(duì)照組t 值P 值40 40 180.73±32.31 181.79±32.33 0.197＞0.05 60.22±14.35 78.41±16.34 7.862＜0.05 22.195 16.202＜0.05＜0.05 174.32±42.15 176.35±43.04 1.324＞0.05 45.08±6.41 65.28±5.24 11.804＜0.05 35.794 21.810＜0.05＜0.05

表2 兩組臨床治療效果的比較[n（%）]

3 討論

作為世界性傳染性疾病，慢性乙型感染至今仍是一個(gè)難以解決的醫(yī)學(xué)難題，乙型肝炎主要由乙型肝炎病毒引起[10]，病毒隨血液或體液進(jìn)入患者機(jī)體后，肝細(xì)胞會(huì)大量復(fù)制，導(dǎo)致疾病難以控制，為臨床治療增加一定難度。隨著病情進(jìn)展形成肝硬化，少部分會(huì)發(fā)展成為肝癌[11]。早期階段及時(shí)遏制病情能延緩乙肝慢性化趨勢(shì)。人體與乙肝病毒存在某種關(guān)系上的相通性，在肝損傷較輕階段，通常免疫對(duì)乙肝病毒難以進(jìn)行有效識(shí)別，但能通過HBV-DNA 檢測(cè)技術(shù)檢測(cè)到乙肝病毒被大量復(fù)制。另外，若患者長(zhǎng)時(shí)間表現(xiàn)為DNA陽性感染，表示其為慢性乙肝攜帶狀態(tài)[12]。

2019年版指南指出，判斷患者是否抗病毒，除參考患者ALT、AST 臨床指標(biāo)外，還應(yīng)結(jié)合其乙肝病毒定量情況，評(píng)估肝臟病變嚴(yán)重程度[13]，另外在診斷前要主動(dòng)詢問患者家族史、年齡及合并癥等，精準(zhǔn)評(píng)估患者疾病風(fēng)險(xiǎn)，為臨床抗病毒治療的制定提供可靠的參考。與單項(xiàng)指標(biāo)檢測(cè)比較，患者動(dòng)態(tài)指標(biāo)的評(píng)估更具科學(xué)性與合理性。本研究觀察組接受治療后，患者肝功能指標(biāo)AST、ALT 均呈現(xiàn)降低趨勢(shì)，優(yōu)于治療前，對(duì)照組也有改善，且觀察組的AST、ALT 低于對(duì)照組（P＜0.05），提示觀察組治療方案在改善患者肝功能方面作用更突出。在西醫(yī)藥物研發(fā)角度，當(dāng)前對(duì)乙肝治療有效的有兩個(gè)方向，即核苷類藥物（NAs）和干擾素（IFN）。干擾素在實(shí)現(xiàn)清除乙肝病毒方面，表現(xiàn)優(yōu)于核苷類似物。干擾素可讓身體更好更快地控制體內(nèi)乙肝病毒，實(shí)現(xiàn)免疫合理控制。作為中藥甘草有效成分提取物，甘草酸二銨可抑制激素受體的作用，肝細(xì)胞鈣離子內(nèi)流，在調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝的同時(shí)，能有效抗炎，對(duì)肝細(xì)胞功能起到保護(hù)作用，與此同時(shí)該藥物親脂性強(qiáng)[14]，當(dāng)與體內(nèi)載體蛋白結(jié)合后，有利于促進(jìn)細(xì)胞通透性降低，改善患者膽紅素代謝功能。恩替卡韋則是一種環(huán)氧羥碳脫氧鳥嘌呤，抗病毒作用強(qiáng)，對(duì)HBV 復(fù)制的脫氧鳥嘌呤核苷類似物選擇性抑制，阻礙DNA 多聚酶啟動(dòng)，抗肝細(xì)胞纖維化、抗生物氧化作用強(qiáng)，與此同時(shí)還能對(duì)干擾素的產(chǎn)生起到誘導(dǎo)作用，加快肝細(xì)胞再生。調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，在恩替卡韋藥物作用下，病毒復(fù)制能力顯著降低，有利于消除肝臟炎癥狀態(tài)，且藥物安全性有保障。經(jīng)過長(zhǎng)期治療，患者組織學(xué)病變能明顯改善，在降低并發(fā)癥、抑制肝細(xì)胞癌進(jìn)展中作用顯著，大大降低患者死亡率。以往有學(xué)者在研究中發(fā)現(xiàn)恩替卡韋治療初治慢性乙型肝炎患者，5年耐藥率僅為1.2%[15]。最新研究發(fā)現(xiàn)，恩替卡韋主要通過降解RNA發(fā)揮效用，抑制表面抗原表達(dá)，降低表面抗原滴度。該新藥研究方向?yàn)椋蠓偈挂腋伪砻婵乖庌D(zhuǎn)率提高，提高乙肝患者（CHB）治愈率[16]。本研究觀察組患者治療后ALT 復(fù)常率、HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率、HBeAg 轉(zhuǎn)陰率均高于對(duì)照組（P＜0.05），體現(xiàn)了其臨床有效性。

綜上所述，慢性乙型肝炎采取恩替卡韋與甘草酸二銨聯(lián)合治療，在肝功能指標(biāo)改善方面作用顯著，有利于臨床指標(biāo)轉(zhuǎn)陰，值得推廣。