低分子肝素鈣對生長受限胎兒臍動脈血流指標的影響

楊 琳 王佳媛

1.大連市婦幼保健院婦產科，遼寧大連 116021；2.大連市婦幼保健院生殖中心，遼寧大連 116021

胎兒生長受限（fetal growth restriction，FGR）又稱宮內生長受限，指胎兒大小異常，在宮內未達到其遺傳的生長潛能，母體營養供應、胎兒遺傳潛能、胎盤轉運等均是影響胎兒生長的因素，FGR 病因較復雜，孕期準確診斷FGR 并不容易，往往需要在分娩后才能確診。密切關注胎兒發育情況是提高FGR 診斷率及準確率的關鍵，沒有高危因素的孕婦在孕早期明確孕齡，并通過孕婦體重和子宮長度的變化，初步篩查出FGR，進一步經超聲檢查確診，有高危因素的孕婦還需從孕早期開始定期進行超聲檢查，根據各項衡量胎兒生長發育指標及動態情況，及早診斷FGR。臨床一般治療包括囑孕婦左側臥位休息，消除引發的主導因素，如停止吸煙、飲酒，改變偏食等不良飲食習慣，給予孕母營養包括高蛋白、高能量飲食的營養配餐和靜脈滴注營養[1]。本研究探討低分子肝素鈣對FGR 臍動脈血流指標的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經我院醫學倫理委員會批準。選取2018年3月～2019年9月我院收治的80例FGR 孕婦，采用隨機數字表法分為兩組，每組各40例。對照組年齡22～43歲，平均（30.72±4.68）歲；孕齡26～34周，平均（31.57±2.26）周；初產婦29例，經產婦11例。觀察組年齡21～43歲，平均（30.69±4.71）歲；孕齡25～34周，平均（31.45±2.33）周；初產婦30例，經產婦10例。兩組的一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入及排除標準

納入標準：①均符合《婦產科學》[2]中關于FGR 的診斷標椎；②均為單胎；③孕婦及家屬簽署知情同意書。排除標準：①雙胎或多胎孕婦；②合并其他妊娠期嚴重并發癥者；③肝腎功能嚴重異常者；④對本研究藥物過敏者；⑤精神疾病者。

1.3 方法

1.3.1 對照組 給予常規治療，予以阿司匹林（大同市利群藥業有限責任公司，國藥準字H14022744，規格：50 mg）25 mg/次，1次/d，密切關注胎兒發育情況，囑孕婦左側臥位休息，給予針對性的飲食指導，補充高蛋白、高能量營養物質及微量元素，必要時靜脈滴注葡萄糖。

1.3.2 觀察組 在對照組的基礎上增加低分子肝素鈣（Aspen Pharma Trading Limited，H20181136，規格：0.4 ml∶4100 AXa IU）皮下注射，1 支/次，1次/d。兩組均治療1個月。

1.4 觀察指標及評價標準

①于治療前、治療1個月后比較兩組的胎兒臍動脈血流指標，采用E9型彩色多普勒超聲診斷儀（美國GE 公司）檢測，包括臍血流阻力指數（RI）、臍動脈血流收縮期峰值/舒張期峰值比值（S/D）。②于治療前、治療1個月后采用深圳市希萊恒醫用電子有限公司H800 全自動凝血分析儀檢測比較兩組的凝血指標，包括活化部分凝血活酶時間（APTT）及凝血酶原時間（PT）。③比較兩組的新生兒Apgar 評分，從皮膚顏色、心搏速率、呼吸、運動、反射方面進行評分，評分＜7分為輕度窒息，評分＜4分為重度窒息，滿分10分，評分越高新生兒發育越好。

1.5 統計學方法

采用SPSS 20.0 統計軟件進行數據統計分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，采用t 檢驗；計數資料以率表示，采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后動脈血流指標的比較

治療前兩組的胎兒臍動脈血流指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組治療后的胎兒臍動脈血流指標低于治療前，且觀察組的胎兒臍動脈血流指標低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組治療前后胎兒臍動脈血流指標的比較（±s）

表1 兩組治療前后胎兒臍動脈血流指標的比較（±s）

與本組治療前比較，aP＜0.05

組別 RI治療前 治療后S/D治療前 治療后對照組（n=40）觀察組（n=40）t 值P 值0.71±0.22 0.73±0.19 0.435 0.665 0.65±0.19a 0.49±0.08a 4.909 0.000 3.05±0.37 3.01±0.41 0.458 0.648 2.73±0.31a 2.37±0.25a 5.717 0.000

2.2 兩組治療前后凝血指標的比較

治療前及治療后兩組的凝血指標比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表2）。

表2 兩組治療前后凝血指標的比較（s，±s）

表2 兩組治療前后凝血指標的比較（s，±s）

組別 APTT治療前 治療后PT治療前 治療后對照組（n=40）觀察組（n=40）t 值P 值29.54±4.12 29.61±4.05 0.077 0.939 29.63±4.07 29.67±4.11 0.044 0.965 12.24±0.35 12.21±0.39 0.362 0.718 12.27±0.38 12.31±0.33 0.503 0.617

2.3 兩組新生兒Apgar 評分的比較

對照組新生兒Apgar 評分為（7.14±0.96）分，觀察組新生兒Apgar 評分為（7.95±0.64）分，觀察組的新生兒Apgar 評分高于對照組，差異有統計學（t=4.440，P=0.000）。

3 討論

胎兒發育分3階段，第1階段（妊娠17 周前），主要是細胞增殖，所有器官的細胞數目均增加；第2階段（妊娠17～32 周），細胞繼續增殖并增大；第3階段（妊娠32 周后）：細胞增生肥大為其主要特征，胎兒突出表現為糖原和脂肪沉積。我國FGR 發生率為6.39%，是圍生兒死亡的重要原因之一，孕期準確診斷FGR 較困難，往往確診需在產婦分娩后，故對胎兒發育情況進行關注是提高FGR 診斷率及準確率的關鍵[3]。

臍血流指臍動脈收縮期最高血流速度與舒展期最低血流速度的比值、陰力指數與搏動指數等指標來反應血流情況，檢查臍血流是為判斷胎兒在宮內的發育情況。臍動脈血流收縮期最大血流速度（S）與舒張期末期血流速度（D）的比（S/D），觀察S/D 比值的動態變化，可判斷胎盤的發育情況。在正常情況下隨胎兒發育，胎盤逐漸增大，血管阻力逐漸減小，S/D 比值逐漸減小。APTT 測定是臨床最常用反映內源性凝血系統凝血活性的敏感篩選試驗，對于內源性凝血因子缺陷及相關抑制物的檢測和活化蛋白C 抵抗現象的篩檢、肝素治療的監測、彌散性血管內凝血（DIC）的早期診斷、術前檢查等方面有廣泛的用途。凝血酶原時間也是凝血系統的較為敏感的篩選試驗。凝血酶原時間主要反映外源性凝血是否正常。Apgar 評分包括肌張力（activity）、脈搏（pulse）、皺眉動作即對刺激的反應（grimace）、外貌（膚色）（appearance）、呼吸（respiration），是胎兒出生后立即檢查其身體狀況的標準評估方法，根據皮膚顏色、心搏速率、呼吸、肌張力及運動、反射五項體征進行評分。

本研究結果顯示，治療后胎兒臍動脈血流指標均降低，且觀察組低于對照組（P＜0.05），提示胎兒生長受限給予低分子肝素鈣治療，可改善胎兒臍動脈血流指標，此外，本研究發現，與對照組相比，研究組新生兒Apgar 評分略高于對照組，提示聯合低分子肝素鈣治療FGR 效果優于一般治療。阿司匹林口服后經胃腸道完全吸收，吸收后迅速降解為主要代謝產物水楊酸，阿司匹林和水楊酸均和血漿蛋白緊密結合并迅速分布于全身。水楊酸能進入乳汁和穿過胎盤，主要經肝臟代謝，代謝物為水楊酰尿酸、水楊酚葡糖苷酸、水楊酰葡糖苷酸、龍膽酸、龍膽尿酸。阿司匹林抑制血小板血栓素A2 的生成從而抑制血小板聚集，其機理為不可逆的抑制環氧合酶的合成，由于血小板內這些酶不可再合成，故抑制作用尤為顯著，且對血小板還有其他抑制作用。低分子肝素為一種臨床廣泛應用的抗凝劑，是一類分子量較低的肝素總稱，是由普通肝素解聚制備而成，由于組分相對均一且分子量小，故皮下注射吸收快且比普通肝素規則[4-7]。低分子肝素與抗凝血酶Ⅲ形成復合物后，高選擇性與Xa 結合，可選擇性抑制Xa 活性，而對凝血因子作用弱，不影響殘存凝血酶，能夠保證初級止血功能，故低分子肝素具有較強抗血栓作用，而抗凝作用弱[8-10]。低分子肝素對凝血活性因子Xa、凝血酶的抑制作用均依賴于抗凝血酶Ⅲ的結合與肝素的戊糖結構[11-12]。經肝素結合的抗凝血酶-Ⅲ結合凝血活性因子Xa、凝血酶的增強作用，其中肝素抗凝血酶的作用要求肝素與ATⅢ以及凝血酶直接結合，故肝素分子需要有足夠的長度，但抑制作用不需要肝素與FXa 直接接觸，低分子肝素由于片斷較短，且作用無最低分子量要求，故其抗凝血酶的作用遠低于其抗FXa 作用[13-15]。低分子肝素可降低血流阻力，改善胎盤循環，使供給營養物質增加，促進胎兒生長。安全性方面，臨床報道指出，孕期使用低分子肝素鈣對母、胎是安全的，二者作用時不通過胎盤，對胎兒無毒性和致畸性，且對孕婦凝血指標無影響，安全有效。阿斯匹林聯合低分子肝素可一定程度提高FGR 的臨床治療療效，主要原因可能為阿斯匹林聯合低分子肝素可通過加快血液循環，增加胎盤、胎兒血液灌注量，從而促進胎盤獲取營養物質，及時糾正胎兒生長，改善胎兒血流參數。

綜上所述，胎兒生長受限給予低分子肝素鈣治療，可改善胎兒臍動脈血流指標，提高新生兒Apgar評分，且不影響孕婦凝血指標，值得臨床推廣使用。