聶青和：慢性乙肝低病毒血癥

本刊記者：陳詞

記者：聶教授您好！今天請您給大家介紹一下慢性乙肝的低病毒血癥？

聶青和教授：低病毒血癥（LLV）這一概念來自艾滋病研究領域，指的是抗病毒治療過程中患者體內病毒數量持續維持在較低水平，但不完全消失。慢性乙肝也存在低病毒血癥這一現象，現在一般認為慢性乙肝的低病毒血癥，指的是血漿中乙肝病毒（HBV）持續存在或偶爾可測到，但HBV DNA載量檢測低于2000 IU/ml。換句話說，普通的PCR技術檢測不出來，而靈敏度高的PCR技術（高敏PCR）仍可以檢測出病毒核酸。

記者：低病毒血癥在慢性乙肝患者中常見嗎？

聶青和教授：乙肝低病毒血癥目前還是一個比較新的研究課題，具體的發生率并不清楚，但從乙肝治療相關的臨床研究披露的數據推測，低病毒血癥在慢性乙肝患者中比較常見。

重慶醫科大學主導的一項臨床試驗中，乙肝患者接受替諾福韋或恩替卡韋治療大約3年后，分別有91.7%（144/157）和86.7%（137/158）的患者乙肝病毒轉陰（＜20 IU/mL）。北京大學人民醫院開展的臨床研究中，乙肝患者接受恩替卡韋治療5年，94.4%（220/233）的患者病毒轉陰（＜20 IU/mL）。據此推測，規范抗病毒治療較長時間（3～5年）后，仍有約5%～10%的乙肝患者病毒未轉陰，不排除其中相當比例的低病毒血癥存在。

另外，國外的兩項關于替諾福韋和丙酚替諾福韋治療乙肝的臨床試驗，觀察2年后發現，至少有3.9%的慢性乙肝患者存在低病毒血癥。日本學者的一項回顧性研究發現，臨床上慢性乙肝患者接受恩替卡韋單藥或兩種藥物聯合治療2年及以上者，分別有19.9%（38/191）和7.4%（9/122）出現低病毒血癥。

可見，低病毒血癥在乙肝治療過程中并不算罕見。根據目前有限的數據估計，雖然發生的概率不高，但我國慢性乙肝患者人數眾多，總的低病毒血癥人群規模可能十分龐大，其臨床意義不容忽視。當然，低病毒血癥的準確發生率還需要大規模、規范的流行病學調查才能闡明。

記者：低病毒血癥對慢性乙肝患者有什么影響？

聶青和教授：根據現有的相關研究推測，低病毒血癥可能引起乙肝患者的肝炎再次活動；促進乙肝患者肝纖維化、肝硬化病程的進展；增加肝癌的發病風險，不利于肝癌患者的存活；且與乙肝病毒耐藥性有一定關聯。

肝炎持續、反復活動是慢性乙肝患者發生肝纖維化、肝硬化、肝癌的主要病理基礎，乙肝治療的一個重要目的就是阻止肝炎活動。近期有研究者發現，表現為低病毒血癥者的非活動性慢性乙肝患者，在未經治療的情況下，約有10%發生活動性肝炎。因此，持續存在的低病毒血癥可能在一定情況下引起活動性肝炎，需要引起患者和臨床醫生的注意。

現代研究已經證實，慢性乙肝病毒感染可引起肝纖維化和肝硬化，世界上約30%以上的肝硬化與乙肝病毒有關。乙肝病毒含量越高，患者的肝纖維化發展越快，發生肝硬化的風險越大、速度越快。但近期的一些研究者發現，低病毒血癥患者中有30%左右存在顯著的肝臟炎癥病變和肝纖維化，進行抗病毒治療時表現為低病毒血癥的患者，肝纖維化可繼續進展。據此推測，低病毒血癥可能持續促進肝纖維化發展，患者發生肝硬化的風險不可小覷。

肝硬化是肝癌發生的主要危險因素，高載量的乙肝病毒是肝癌的獨立危險因素。近幾年有研究者發現，恩替卡韋治療過程中，與病毒轉陰的患者相比，低病毒血癥可增加肝癌的發病風險，尤其是在伴有肝硬化的患者中；與持續病毒陰性的患者相比，發生低病毒血癥的肝癌患者，5年生存率相對更低。

另外，低病毒血癥與乙肝病毒耐藥的關系，也是臨床研究的重要課題。目前有小樣本研究證實，應用拉米夫定治療的患者，即使病毒含量極低，也有較高比例患者體內的病毒發生耐藥突變。不過，低病毒血癥與乙肝病毒耐藥發生的確切關系，是否與治療藥物種類有關，尚需進一步研究。

記者：面對慢性乙肝低病毒血癥，患者應該怎么做？

聶青和教授：基于現有的研究證據，低病毒血癥并不少見，對慢性乙肝患者的病情有廣泛的促進作用，患者應予以重視，具體做法是“早發現，早處理”。

“早發現”有賴于定期的病毒學檢查。未治療和治療中的乙肝患者，應每3～6個月進行1次病毒量檢測和其他相關檢查，以及時發現低病毒血癥。應當注意的是，低病毒血癥患者的病毒載量通常很低，患者病毒量較低或懷疑有低病毒血癥時，應選擇靈敏度高的PCR技術檢測乙肝病毒HBV DNA。

“早處理”指的是乙肝治療過程中低病毒血癥持續較長時間時，應及時分析原因，酌情進行病毒耐藥性檢測，或換用更高效、不易耐藥的抗病毒治療方案。

記者：您剛才提到了，患者應選擇靈敏度高的PCR技術檢測病毒核酸，為什么？

聶青和教授：慢性乙肝低病毒血癥（LLV）的定義涉及HBV DNA的定量檢測，因此檢測方法及計量單位應當力求規范、統一，以利于不同實驗室檢測結果之間進行比較。HBV DNA定量檢測方法較多，如實時定量PCR法、分枝鏈DNA法、捕獲雜交法、液相雜交法和分子信標法等，檢測結果多以拷貝/mL為計量單位。目前HBV DNA定量檢測多用實時定量PCR-熒光探針的方法，所用商品化試劑測得的結果通常以IU/mL標示，單位換算關系為1 IU/mL≈5拷貝/mL，具體換算系數要參考試劑使用說明書。一般醫院檢驗科、傳染病科實驗室常規檢測HBV DNA應用普通的PCR方法，通常檢測下限多為低于2000 IU/mL，而靈敏度高的PCR技術（高敏PCR）檢測乙肝病毒HBV DNA的下限為低于20 IU/mL，一些大型醫院檢測低于10 IU/mL。由于不同實驗室檢測HBV DNA靈敏度有所不同，為更準確地確定LLV，應盡可能選用檢測下限最低的實驗室檢測結果。

記者：關于慢性乙肝低病毒血癥仍有很多工作，請談談您的看法？

聶青和教授：目前，一線強效、低耐藥抗病毒藥物恩替卡韋、替諾福韋、TAF臨床應用日漸廣泛，持續病毒應答率顯著改善。但臨床上低病毒血癥問題逐漸凸顯，需要引起臨床醫生足夠重視。然而，目前低病毒血癥相關研究較少，其臨床過程及分子機制尚待進一步闡釋。綜合現有資料分析，其低病毒血癥亟待解決的問題有以下幾個：（1）低病毒血癥的概念需要進一步澄清，方便臨床管理和研究；（2）調查清楚低病毒血癥在未治和經治患者中的發生率；（3）進一步研究低病毒血癥的臨床危害，比如，是否誘導耐藥？是否促進肝炎活動、肝纖維化進展和肝癌發生？是否不利于乙肝患者遠期生存？（4）針對低病毒血癥，如何制定更合理的抗病毒初治方案和挽救治療方案？

“路漫漫其修遠兮，吾將上下而求索。”慢性乙肝治療的道路還很漫長，可謂任重道遠……。