程書權：乙型肝炎合并肺結核：一個尚未引起臨床關注的“深水區”

本刊記者：陳詞

記者：在我國慢性乙型肝炎、肺結核是兩個常見疾病，都有專科治療藥物，怎么未引起注意，還成為“深水區”了？

程書權教授：結核病目前仍是常見傳染病之一，抗結核治療需要服用3種甚至更多的藥物聯合治療0.5～1.5年，治愈率僅在85%左右，15%的感染者可能需要復治。我國是HBV感染的高發區，約2000萬慢性乙型肝炎患者合并肺結核患者占結核患者的10.1 %以上,提示二者合并感染的形勢十分嚴峻。

在抗結核化療過程中，多數抗癆主打品種如利福霉素類、異煙肼（H）、吡嗪酰胺（Z）、對氨基水楊酸鈉（PAS）等均具有不同程度的肝臟毒性，而兩種和兩種以上的多藥聯時更甚，在長達6～18個月療程中。使治療的依從性、時效性、有效性和治愈率大打折扣。而結核病患者倘若合并HBV感染，在抗癆過程中更容易出現肝損害，不僅許多人由此而被迫停藥，增加耐藥菌株提前出現的風險，且可能因之而誘發肝功能衰竭甚或致命。

記者：合并感染為什么治療難度增加？

程書權教授：慢性乙型肝炎患者肝臟解毒功能削弱，對代謝產物、毒物和藥物的結合、處理減慢，藥物易于蓄積，炎癥和纖維化還影響肝臟的血流供應、血管功能和免疫功能，藥物清除能力下降，藥物半衰期相應延長，藥物濃度增加，進而加劇藥物的肝毒性；另一方面，抗結核藥物大多以明顯或潛在肝毒性為主要副作用，加之結核桿菌本身具有的肝臟侵襲風險和毒性作用，治療難度加大，預后變差，對抗癆藥物的耐受速率加快，復發幾率大為增高，易于進展為肝衰竭、肝硬化甚至肝癌等，更會在原有基礎上加重肝臟損害而被迫中止治療，使抗癆失敗，誘發耐藥菌株的產生，甚至成為耐多藥性結核成為臨床的棘手難題。慢性乙型肝炎患者抗癆時出現肝損害的危險性增加5.8倍，總體病死率達22.7%，合并黃疸、腹水及肝性腦病者病死率更高。對臨床制定抗癆方案、遴選抗結核藥物等提出了更高的要求。

記者：您牽頭的課題組正在開展這方面的研究，目前已經得到哪些有益的啟示？

程書權教授：我們課題組通過對158例慢性乙型肝炎合并肺結核患者進行系統觀察，結果顯示：與單純慢性乙型肝炎相比，合并感染者的血清白蛋白、膽堿酯酶水平降低；合并感染者的血清谷草轉氨酶、總膽紅素隨著肝臟炎癥程度和纖維化程度的加重而升高，膽堿酯酶則降低；與單純慢性乙型肝炎相比，合并感染患者肝組織內CD4+T淋巴細胞和CD20+B淋巴細胞數量減少，CD8+T淋巴細胞升高；在合并感染患者，隨著肝臟炎癥程度的加重，肝組織內CD4+,CD8+T淋巴細胞，CD20+B淋巴細胞，CD57+NK細胞均升高；在40 U/L＜ALT＜80 U/L的合并感染者中，多數存在中度以上炎癥及肝纖維化改變，肝組織炎癥損害程度及Ishak評分均高于單純慢性乙型肝炎患者；合并感染者肝臟病理損害明顯，即使ALT水平輕度以下升高，炎癥程度達2級以上者仍占73.2%，纖維化程度達2級以上者占59.8%；合并感染者聯合恩替卡韋抗病毒加標準方案抗結核治療，HBV DNA水平下降迅速，明顯優于單獨抗癆組。治療6個月后，加用抗病毒者HBV DNA陰轉率95.1%，肝損害發生率14.6%，抗癆療程中斷比率9.8%，均顯著優于單純抗癆組。提示合并感染者在進行抗癆治療前，應動員患者行肝穿刺病理檢查，充分評估肝臟炎癥及纖維化程度，利于指導臨床定制合理的抗癆和抗HBV治療方案。抗癆聯合抗病毒治療利于控制HBV復制，大幅度降低肝毒性反應，順利完成抗癆療程。

記者：請談談合并感染者抗癆治療的注意事項

程書權教授：目前我國對初治肺結核的治療普遍采WHO推薦的短程化療方案2S(E)HRZ/4HR，將HRZE等作為抗結核治療的一線聯合用藥。治療的基本原則依然為早期、聯合、適量、規律、全程。由于結核桿菌對抗癆治療反應慢、易耐藥，需要多種長期聯合，未達療程的治療中斷后復用療效會降低甚至耐受，使抗癆作用反彈或出現耐藥株，進而選擇出耐藥結核菌或超級耐藥株的出現。其中除S（鏈霉素）、E外，H、R、Z均有一定肝臟毒性，甚至在用藥過程中以罹發藥物性肝炎為主要副作用，其發生率達8%～30%，被迫停藥率達32%，尤其是在強化治療期。各種抗癆藥物引起的藥物性肝炎頻率不同: Z、R、丙硫異煙胺(Pto)、氨硫脲和PAS的頻率較高；H的頻率相對較低；利福霉素類中的R與利福噴丁（RFT）肝毒性接近，利福布丁肝毒性最小；E和氟喹諾酮類藥物極少引起；S、卡那霉素、卷曲霉素、紫霉素和環絲氨酸等基本不發生。目前藥物性肝炎等不良反應依然是導致抗癆治療終止或中斷的主要原因，在慢性乙型肝炎基礎上甚至會出現致命的肝壞死或急性肝衰竭。由于需要聯合用藥，3～4種抗癆藥物同時應用更容易發生肝損傷，患者往往被迫停用抗癆藥物而造成結核桿菌耐藥性增加和治療失敗，嚴重者可因此而致命。一般認為，一線抗癆藥物所致肝損害發生率最高，占所有抗癆藥物不良反應之首，二、三線抗癆藥物肝毒性較小，但療效弱，易誘發耐藥，應用后需延長療程，增加療程的不確定性，患者的依從性變差。而治療耐藥性結核需要選用4～5種一、二線藥物應用18～24個月，發生肝損害的可能性明顯增加。

對于因藥物性肝炎而被迫中斷治療后重新給抗癆藥物者,宜遵循以下原則： ⑴當ALT和AST降至2倍ULN以下時，才可以考慮開始；⑵R肝毒性較小且殺菌作用更強大，故重新給藥應先從R開始，而非先給H，R可與E同時給藥，亦可單獨應用；⑶重新給藥宜從小劑量用起,逐漸遞加至治療量，如H和R分別從50mg/次和150mg/次開始，然后每3～4天分別加量50～100mg和150mg,直至達到推薦治療劑量；⑷應避免再次使用Z；⑸如復現肝功能異常，先停用最后所加藥物；⑹基線ALT水平偏高的肝病患者, 應待ALT降至基線水平時再酌情重新給藥,給藥方式同前。另外,合并感染的患者大多機體抵抗力較低，需注意了解有無伴發其他基礎疾病，尤其注意特殊情況如無反應性結核,肺外結核，或合并肺癌、支氣管擴張，免疫功能缺陷如合并HIV、免疫抑制劑應用期間、自身免疫性肝炎及青年女性患者服藥期間的意外懷孕、合并酒精性肝硬化等。注意甄別與處理肺部感染，提高機體的免疫能力。

記者：合并感染者如何抗HBV治療？

程書權教授：抗癆同時聯合抗HBV治療，能顯著降低HBV DNA水平和肝損害程度。對結核桿菌和HBV合并感染者，不宜盲目參照單純肺結核或慢性乙型肝炎防治指南要求制定抗癆方案或抗HBV措施。目前對合并感染者臨床傾向于在抗癆用藥前先一步給予抗HBV作用強的NAs控制HBV DNA，持續用藥至8～12周后再聯合應用抗癆，遴選藥物時盡力避免含有H、R和Z的組合，密切觀察肝功能的動態變化，必要時配合應用水飛薊賓葡甲胺等護肝藥物，可明顯提高抗癆的有效性和耐受能力，大幅減少治療過程中的肝損害及結核桿菌耐藥的發生機率，增強患者對治療的信心及依從性。相對于慢性乙型肝炎，肺結核療程較短，多數初治病例僅需6～12個月的抗癆時間。在肺結核達臨床治愈后再酌情調整慢性乙型肝炎的治療計劃,若肝功能和HBV DNA持續穩定于正常水平，需觀察乙肝五項指標的應答情況，按照指南要求確定停藥時間，對肝功能正常而HBV DNA持續陽性者，可在密切觀察肝功能變化的情況下停用抗HBV藥物，以免誘發HBV耐藥。

記者：您對提高合并感染者治療效果有何建議？

程書權教授：目前二者合并感染者臨床尚缺乏切實得力的應對措施，對提高患者治療效果方面有如下建議：⑴更新模式，轉變觀念：盡快轉變疾控督查、定點醫院診療、基層衛生機構負責轉診和隨訪管理的“三位一體”模式，才能很好地解決外來流動人口之中的防控盲區；⑵整合資源，建立平臺:應由衛生主管部門牽頭組織結核防控、呼吸內科、肝病、放射影像等多學科或邊緣學科跨專業人員結盟，盡快建立合并感染患者的數據庫，做到資源共享，制定科學合理的個體化治療計劃，避免患者輾轉于不同科室，推諉扯皮的現象發生；⑶加強對合并感染者的基礎與臨床研究；⑷重視合并感染者的臨床治療矛盾。在目前還沒有更佳控制手段出臺的前提下，臨床宜注意對合并感染者做好治療前評估、治療中監測，提高對化療失敗、中斷停藥可能性的認識；⑸合并感染者抗HBV治療療程宜更靈活，不必完全照搬指南。