高甘油三酯血癥性急性胰腺炎的診治

潘龍飛 裴紅紅 宏欣 王立明 張正良 白鄭海

西安交通大學第二附屬醫院急診科（西安 710004）

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）的發病率介于（4.9～73.4）/10 萬之間，可導致持續性器官功能衰竭進而發展為重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）［1］，因此是消化系統的常見急癥之一。AP 在我國的發病率呈逐年上升趨勢，其主要病因既往依次為膽石癥、過度飲酒、高脂血癥，然而伴隨生活水平的提高以及飲食結構等的變化，目前高脂血癥已取代“過度飲酒”成為AP 的第二大病因。另外，由于我國成年人血脂異常的主要特點為甘油三酯（triglyceridemia，TG）升高，因此，高甘油三酯血癥性急性胰腺炎（hypertriglyceridemic acute pancreatitis，HTG-AP）也是我國高脂血癥性急性胰腺炎的主要類型，其發病率約占AP 的20%～30%左右［2-3］。

HTG-AP 作為AP 的一種病因分型，其治療方法固然與其他病因所致AP 有許多相同之處，包括液體復蘇、抗感染等。然而，由于HTG-AP 的病因、發病機制特殊，其臨床特征也與其他病因所致AP有諸多不同之處，因此HTG-AP 更容易被漏診且更易發展為重癥型，而重癥型HTG-AP 不僅進展迅速且病死率顯著高于其他病因所致AP［4-5］，因此，早期識別HTG-AP 并實施有效的干預措施尤為重要。雖然目前國內外有多種針對AP 診治的專家共識/指南，但其中關于HTG-AP 的篇幅均較少。因此，筆者所在醫院作為執筆單位，與“高甘油三酯血癥性急性胰腺炎診治急診共識專家組”共同編制了《高甘油三酯血癥性急性胰腺炎診治急診專家共識》［6-7］（后文簡稱“共識”）。在此，以該“共識”為基礎，結合最新研究進展以及相關專家共識/指南比如我國近期出版的幾部AP 診治的專家共識［8］和指南［1］，對HTG-AP 的診療方案進行探討。

1 病因、發病機制與臨床特征

HTG-AP 的病因主要有原發性脂蛋白代謝異常及繼發性脂蛋白代謝異常。其中原發性脂蛋白代謝異常主要是各種遺傳疾病所致，繼發性脂蛋白代謝異常的原因包括糖尿病、甲狀腺功能減退癥等代謝性疾病、酗酒及藥源性脂蛋白代謝紊亂等。HTG-AP 的發病機制目前尚未明確，主要集中于Havel 理論（游離脂肪酸毒性作用）、胰腺微循環障礙、蛋白激酶C 活化、鈣超載、炎癥反應及氧化應激以及基因多態性等，其中游離脂肪酸毒性作用是認可度較高的發病機制［3］。

2 診斷

HTG-AP 首先需符合AP 的診斷［9］［（1）急性、突發、持續、劇烈的上腹部疼痛并可向背部放射；（2）血清淀粉酶和（或）脂肪酶水平≥參考范圍上限3 倍；（3）增強CT 或MRI 呈AP 典型影像學改變（胰腺水腫或胰周滲出積液）；符合上述標準中的2 項］，其次需合并高甘油三酯血癥［血清TG 水平≥1 000 mg/dL（11.30 mmol/L），或血清TG 水平介于500 ～1 000 mg/dL（5.65～11.30 mmol/L）但血清呈乳糜狀］，然后還應排除其他病因如膽石癥、創傷等。

然而，由于患者血漿中存在“非脂類抑制因子”，導致約50%患者血、尿淀粉酶水平無明顯升高，而且高TG 水平也可影響淀粉酶測定［10］，所以血清淀粉酶水平用于診斷HTG-AP 的價值有限。因此，對于疑似HTG-AP的患者應重視血清脂肪酶水平。

另外，需要重視的是，血清TG 水平不僅與HTG-AP 的發生有關，而且與HTG-AP 的發展程度［如中度重癥急性胰腺炎（moderately severe acute pancreatitis，MSAP）或SAP 的發病率、急性期全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）的程度、持續性器官功能衰竭（persistent organ failure，POF）的持續時間等］以及并發癥情況、胰腺等器官功能修復速度均相關，盡早控制血清TG 水平有利于控制HTG-AP 發展、減少并發癥甚至減低病死率［4-5，11-14］。因此，盡早且準確地診斷HTG-AP 有利于盡早對高血清TG 水平進行干預。HTG-AP 常可見于年輕患者［15］，且即使血清TG 水平高的患者也并非均為肥胖人群或有明確病因，因此，有必要重視所有初診或疑診AP 患者的血清TG 水平。另外，對患者病史如丙泊酚、雌激素、三苯氧胺、口服避孕藥、β-受體阻滯劑、糖皮質激素、噻嗪類利尿劑、恩替卡韋等服藥史及家族史的詳細問診也有助于避免漏診。

3 病因治療

血清TG水平快速降低至500 mg/dL（5.65 mmol/L）以下是治療HTG-AP 患者的關鍵，不僅可以改善患者的炎癥反應程度、減輕POF，還可促進胰腺組織修復、改善預后、減少復發［5，11，13-14，16］。可采取的措施包括使用常規口服降脂藥、肝素/低分子肝素、胰島素以及實施血液凈化。

3.1 常規口服降脂藥輕癥型HTG-AP 且病情穩定患者，如胃腸功能可耐受口服藥物，應立刻口服降脂藥物包括貝特類降脂藥、他汀類藥物、煙酸、ω-3脂肪酸等，其中首選貝特類降脂藥如非諾貝特等。但需注意的是，貝特類降脂藥禁用于妊娠患者。

3.2 胰島素需要注意的是，雖然有研究表明部分HTG-AP 患者在禁飲食后其血清TG 水平可明顯下降［17］，但由于血清TG 水平與患者的病情轉歸及預后直接相關，而胰島素不僅可以改善HTG-AP患者的糖代謝紊亂進而穩定血糖，還可顯著改善脂代謝紊亂進而降低血清TG 水平［18］，因此建議盡早使用胰島素治療。有研究表明，HTG-AP患者血糖＜200 mg/dL（11.1 mmol/L）時，乳糜微粒（chylomicrons，CM）降解、TG 水平改善的效率將顯著升高，并且并發癥發生率下降［19］。因此，應首先應用胰島素將HTG-AP 患者血糖控制在200 mg/dL（11.1 mmol/L）以內，然后進一步將血糖維持在110～150 mg/dL（6.1 ～8.3 mmol/L）區間。“共識”推薦采用靜脈微量泵輸入胰島素，以便根據血糖情況隨時調整胰島素用量。推薦的初始胰島素劑量為0.1～0.3 U/（kg·h），如患者血糖異常［如＞200 mg/dL（11.1 mmol/L）］則可在上述基礎上增加胰島素劑量以促進血糖盡快達標。另外，應用胰島素時，需每12 ～24 h 監測血清TG 水平，當血清TG 水平≤500 mg/dL（5.65 mmol/L）時停用胰島素；同時需注意監測血糖水平，避免發生低血糖，必要時可同時給予5%葡萄糖（需按4 ～6∶1的比例加用胰島素對抗）。

3.3 肝素/低分子肝素肝素/低分子肝素能夠促進血管內皮細胞表面的脂蛋白脂肪酶（lipoprotein lipase，LPL）釋放，也可促進肝臟的甘油三酯水解酶釋放，從而促進CM 和TG 水解［20］，因此在排除嚴重腎功能不全以及活動性出血等禁忌證的前提下，可應用于HTG-AP 患者。然而，長期大量應用肝素/低分子肝素可能因LPL 被耗盡進而導致血清TG 水平在短暫降低后再次上升，因此建議與其他降脂藥物如胰島素聯合應用［19-21］。

肝素/低分子肝素聯合胰島素具有協同作用，目前被推薦為治療重癥型HTG-AP 患者的一線治療。其中低分子肝素因為出血風險低于肝素，而且具有抗炎、改善胰腺等臟器微循環等作用［22］，且有RCT 研究發現聯合胰島素還可顯著改善器官功能衰竭的發生率［21］，因此可優選使用。

3.4 血液凈化血液凈化如血液濾過、血液灌流和血漿置換均可用于治療HTG-AP 患者。雖然有研究發現血漿置換如雙重濾過血漿置換雖較其他治療更可有效降低血清TG 水平，但臨床獲益并不顯著，更多研究證實血液凈化如血液濾過、血液灌流（如采用HA330 血液灌流器）、血漿置換（如單重血漿置換、雙重濾過血漿置換、血漿吸附等模式）用于治療HTG-AP 能顯著降低血清TG 水平、改善炎癥反應失衡狀態、穩定內環境，并可縮短住院時間［3，23-25］。因此“共識”建議：HTG-AP 患者入院后接受常規口服降脂藥、肝素/低分子肝素、胰島素等治療24～48 h 后如血清TG 水平仍＞1 000 mg/dL（11.3 mmol/L）或降幅未超過入院時的50%，則可實施血液凈化治療。另外，為HTG-AP 患者實施血液凈化治療的次數，需根據血清TG 水平控制目標具體確定。

有研究證實即使為HTG-AP 患者延遲進行血漿置換依舊可以改善患者的病死率［26］。因此“共識”建議，針對HTG-AP 患者，優先推薦實施血漿置換，且如技術條件允許，優先實施可使用白蛋白作為血漿替代品的雙重濾過血漿置換，不僅可降低血清TG 水平同時有利于節省血漿資源；另外，采用雜交式血液凈化如血液灌流+血液濾過，或血液凈化聯合其他藥物如血漿置換聯合胰島素等方案也可對改善預后有益。

由于高甘油三酯血癥也是妊娠合并HTG-AP的重要病因，且更易導致重癥型HTG-AP［27］，而有兩例妊娠合并HTG-AP 的個案報告顯示，一例實施雙重濾過血漿置換治療、一例實施單重血漿置換+雙重濾過血漿置換治療，最終兩例患者均獲得了滿意的治療效果且均順利生產健康嬰兒［28］。因此，針對妊娠合并HTG-AP 的患者也可應用血漿置換［29］。然而，目前相關研究較少，僅有少許極少樣本量單中心研究或個案報道，因此臨床應用時仍需謹慎選擇。值得一提的是，如患者合并急性腎功能衰竭，為避免增加胰腺壞死出血或腹腔出血，可選擇枸櫞酸鹽代替肝素/低分子肝素抗凝。另外，目前血液凈化用于治療HTG-AP 的效果及啟動時機尚未明確，因此仍需要大樣本量的多中心RCT 研究以深入探索。

4 常規治療

針對HTG-AP 的治療，應在多學科診療（multidisciplinary diagnosis and treatment，MDT）理念的基礎之上開展。除上述病因治療外，針對HTG-AP 的治療與其他病因所致AP 相似，包括常規治療、并發癥治療、中醫治療、手術治療、心理及康復治療措施等，其中除常規治療以外，其他治療均可參照相關共識或指南，因此不再贅述。

因為HTG-AP 在臨床特點、病因與發病機制方面的特殊性，因此病因治療及常規治療是該病治療的重點，且常規治療中的部分其他治療措施如營養支持、疼痛管理等也存在特殊之處，需引起重視。

4.1 液體復蘇AP 急性期由于腹膜后化學性損傷導致大量體液丟失以及多種原因所致血管張力降低等均可導致包括胰腺在內的多個器官灌注不足甚至損傷，并可導致腸道缺血細菌易位、多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）等，因此合理地進行液體復蘇可糾正組織低灌注并降低炎癥反應的程度，并可改善預后。與AP 一致，HTG-AP 發生后72 h 是液體復蘇的“黃金階段”，尤其重癥型HTG-AP 合并酮癥酸中毒時進行及時、充分的液體復蘇尤為重要。盡可能于HTG-AP 入院后24 h 使用等滲晶體液進行液體復蘇［5 ～10 mL/（kg·h）；晶膠比2 ～3∶1 左右］，其中乳酸林格氏液可降低SIRS 的發生率，因此可酌情使用［8，30-31］。然而，進行充分液體復蘇的同時還需注意評估患者的液體負荷，以免液體過負荷反而導致組織水腫、肺水腫、低氧血癥、腸道功能障礙、腹內高壓甚至腹腔間室綜合征（abdominal compartment syndrome，ACS）等。可采用目標導向治療策略，綜合患者年齡、體質量、病史（需注重心功能、腎功能）、體征以及生命體征、實驗室指標、血流動力學監測情況等實施。

可用于HTG-AP 患者液體復蘇目標導向治療的評估指標包括［1，8，32］：（1）生命體征，如尿量＞0.5～1 mL/（kg·h），平均動脈壓＞65 mmHg，心率＜120次/min；（2）實驗室指標，如第一個24 h 內血尿素氮＜7.14 mmol/L（若血尿素氮＞7.14 mmol/L，在24 h 內至少下降1.79 mmol/L），紅細胞壓積35% ～44%；（3）血流動力學監測，如中心靜脈壓（CVP）8～12 mmHg，中心靜脈血氧飽和度≥70%，全心舒張末期容積（GEDV）＞700 mL/m2。另外，入院24 ～48 h 內每4 ～6 h 應進行至少一次容量反應性評估。需注意的一點是，CVP 以及常用于評估容量的下腔靜脈呼吸變異度（vIVC），因患者可存在腹內高壓，因此作為容量判斷依據時需謹慎。另外，在液體復蘇后期應增加膠體比例以避免液體過負荷。

4.2 營養支持對于AP 尤其輕癥型患者的治療，目前主張于24 ～72 h 內早期進食從而減少感染性胰周壞死、MODS 等并發癥以及病死率［33］。雖然有研究表明HTG-AP 患者禁食并應用靜脈輸液可快速減低血清TG 水平因此建議禁食至少24 h，但諸如前文所述，建議HTG-AP 患者盡早應用胰島素治療，因此，雖關于是否需禁食24 h 仍存在爭議，但如果輕癥型HTG-AP 患者已接受胰島素等治療，則可開放飲食。

需要注意的是，無論經口進食或實施腸內營養（enteral nutrition，EN），均應對患者的血流動力學及喂養耐受性進行充分評估，并嚴格監測血清TG 水平。如經口進食不耐受，可采用鼻胃管、鼻空腸營養管進行EN；如血流動力學不穩定，建議暫緩至至少24 h 后進行EN；如EN 不耐受，或實施EN 的1 周后仍低于營養支持目標熱量的60%，則啟動全腸外營養（total parenteral nutrition，TPN）或補充性腸外營養（parenteral nutrition，PN）。

進行喂養耐受性評估除可根據有無胃潴留和嘔吐、反流風險以及腹脹、腹瀉、疼痛等癥狀外，還可進行腹內壓（intra-abdominalpressure，IAP）監測。如患者腹痛加重或胰酶升高，或IAP ＞15 mmHg，應暫停鼻胃管而采用鼻空腸營養管喂養，且鼻飼速度從20 mL/h 起并根據耐受性及IAP 實時調節；如IAP 進一步升高甚至超過20 mmHg，甚至發生ACS 時，需停止EN［8，34］。

HTG-AP 患者并非不能應用脂肪乳劑，尤其當營養支持目標不達標時。但需明確的一點是，在發病72 h 內禁用任何脂肪乳劑，且不論任何階段，如血清TG水平＞500 mg/dL（5.65 mmol/L）也需禁用任何脂肪乳劑。如發病72 h 后且患者喂養耐受性良好，同時血清TG 水平≤500 mg/dL（5.65 mmol/L），則可謹慎應用短、中鏈脂肪乳。

4.3 疼痛管理針對嚴重疼痛以及入住ICU 的重癥患者，均有必要采取適當的鎮痛、鎮靜治療。“共識”推薦在HTG-AP 患者入院后24 h 內即采取鎮痛治療。由于丙泊酚可導致血脂升高，因此應避免用于HTG-AP 患者。非甾體抗炎藥應避免用于合并急性腎損傷的患者。而酒石酸布托啡諾可用于HTG-AP 患者的鎮痛、鎮靜［35］。

4.4 抗感染與其他病因所致AP 類似，HTG-AP胰腺及胰周組織壞死滲出是無菌性炎癥，即使進行預防性抗感染也無明確證據證明可改善患者的病死率及預后，且可能增加多重耐藥菌及真菌感染，因此不常規進行預防性抗感染。

由于AP 多在發病后第2 ～4 周繼發感染，患者一旦合并感染（如胰腺或胰外感染），病情可迅速加重，因此需注意對感染進行預測。C 反應蛋白和降鈣素原（procalcitonin，PCT）等指標對AP 合并感染有良好的預測價值；而由于通過CT 掃描發現胰腺或胰周壞死組織氣泡雖然可以預測感染，但其預測價值并不優于PCT，因此，可聯合CT、PCT等多個指標進行AP 合并感染的診斷。

患者一旦發生感染，多為院內感染，且其致病菌常為多重耐藥菌，因此，應及時進行細菌學檢查，并且根據感染發生病房的既往流調經驗及時應用對胰腺組織有較好穿透性的抗生素，同時注意除應覆蓋革蘭氏陰性菌以外還需覆蓋革蘭氏陽性菌，在覆蓋需氧菌的同時還應注意覆蓋厭氧菌［1，8，36］。待細菌學檢查明確致病菌后，需及時調整抗生素。

4.5 減少胰液分泌、改善胰腺微循環、抗炎質子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）可抑制胃酸分泌進而間接減少胰液分泌、緩解胰管內高壓，還可以預防應激性潰瘍的發生，尤其合并上消化道出血時，可使用PPI［8，37］。生長抑素及其類似物（如奧曲肽）可抑制胰泌素和縮膽囊素刺激所導致的胰液基礎分泌，不僅有利于胰腺微循環的改善，同時具有抗炎作用［8，37］。

盡早進行有效的液體復蘇是改善胰腺微循環的根本措施，而早期足量應用蛋白酶抑制劑（如烏司他丁）不僅可抑制胰蛋白酶、彈性蛋白酶、磷脂酶A 等釋放及其活性進而穩定溶酶體膜并改善炎癥反應失衡情況，還具有改善胰腺微循環的作用［8，38］。

血液凈化不僅可降低血清TG 水平，還具有清除細胞因子和炎癥介質以及胰酶、改善炎癥反應及臟器損傷、改善水電解質平衡紊亂的作用，當存在經常規治療改善不理想的SIRS、嚴重水電解質紊亂、ACS、早期多臟器功能障礙如腎功能衰竭、胰性腦病等情況時，均具有較好的療效［3，5，37］。其中血液凈化如連續性靜脈-靜脈血液濾過（continuous veno-venous hemofiltration，CVVH）聯合烏司他丁對改善患者炎性反應、氧化應激及保護血管內皮功能均具有積極的作用［39］。但是，需注意的是，過度采取血液凈化治療也可能增加患者后期合并感染的風險，因此，僅以控制炎癥反應為目的而進行的血液凈化治療目前并未被廣泛推薦。

然而，由于上述措施目前多缺乏高質量的多中心RCT 研究支持，因此臨床應用中仍需根據患者病情等具體情況選用。

5 基因治療

目前，伴隨基因治療的發展，針對遺傳性高甘油三酯血癥的治療已獲得了較大的進展，因此，基因治療也可能用于治療原發性HTG-AP。由于Ⅰ型血脂異常（家族性高乳糜微粒血癥）所致HTG-AP容易復發且采用傳統預防措施的效果不佳，而研究表明，采用已獲批準的Volanesorsen（載脂蛋白C-Ⅲ反義抑制劑）對該類患者進行基因治療可使患者的病情得到短期緩解，但治療后短期內血脂水平仍會“反彈”［40］。由于目前現有的基因治療方法仍處于探索、研究階段，其有效性與安全性尚不確定且費用高昂，因此仍需大樣本量RCT 研究以證實，但未來基因治療可能成為原發性脂蛋白代謝異常所致HTG-AP 患者的有效治療方法。

6 預防HTG-AP 發生/復發

研究發現，血清TG ＞500 mg/dL（5.65 mmol/L）是HTG-AP 復發的獨立危險因素［41］。因此，對于存在高血脂、脂肪肝或家族性高血脂病史者，需建立監測血脂的理念，并通過調整飲食結構、改變生活方式如規律飲食、避免暴飲暴食、減少脂肪攝入以及進行規律的體力活動、控制體質量等方式預防HTG-AP 的發生/復發。如不能有效控制血清TG 水平，可服用常規口服降脂藥，首選貝特類降脂藥，力爭將血清TG 水平控制到500 mg/dL（5.65 mmol/L）以下。同時需積極治療原發病如糖尿病、甲狀腺功能減退癥等代謝性疾病，并謹慎使用可導致藥源性脂蛋白代謝紊亂的藥物包括雌激素、口服避孕藥、抗反轉錄病毒藥物、丙泊酚、奧氮平、維甲酸、噻嗪類利尿劑和β-受體阻滯劑等。另外，因為妊娠是HTG-AP 的常見誘因，因此建議妊娠婦女常規檢測血脂水平。

7 結語

近年來HTG-AP 的發病率逐漸升高，不僅因病因隱匿、臨床特征不典型導致該病易被漏診，而且因該病病因、發病機制特殊使其易重癥化、易復發且重癥型患者病情常進展迅速進而病死率高，因此，盡早確診并采取有效的干預措施對病情的轉歸極其重要。其中將患者的血清TG 水平快速降低至500 mg/dL（5.65 mmol/L）以下是治療的關鍵，可采取的措施包括使用常規口服降脂藥、肝素/低分子肝素、胰島素或實施血液凈化。需要注意的是，雖然有研究表明部分HTG-AP 患者在禁飲食后其血清TG 水平可明顯下降，但由于血清TG 水平與患者的病情轉歸及預后直接相關，因此建議在嚴密監測血糖、血清TG 水平的基礎上盡早采用胰島素治療。而對于采取常規口服降脂藥、肝素/低分子肝素、胰島素等措施治療24 ～48 h 后血清TG水平仍＞1 000 mg/dL（11.3 mmol/L）或降幅未超過入院時50%的患者，則可盡早實施血液凈化如血漿置換進行治療。另外，HTG-AP 的常規治療與其他病因所致AP 相似，急性反應期均以非手術治療為主，并應積極、盡早啟動充分的液體復蘇，同時注重營養支持和疼痛管理。另外，需注意的是，針對HTG-AP 患者，營養支持和疼痛管理方面的藥物選擇與其他病因所致AP 并不完全相同，應謹慎對待。然而，針對HTG-AP 診治以及預防的方法，未來仍需更多深入研究。