橫紋肌肉瘤治療方法應用進展

許可，徐桂軍，張瑾，張超

1天津醫科大學腫瘤醫院，天津300060；2國家腫瘤臨床醫學研究中心；3天津市“腫瘤防治”重點實驗室；4天津市惡性腫瘤臨床醫學研究中心；5天津醫科大學臨床醫學院

橫紋肌肉瘤（RMS）起源于橫紋肌細胞或向橫紋肌細胞分化的間葉細胞，分胚胎型、腺泡型和多形型，全球每年每百萬人約6人發病，多見于兒童，占所有兒童癌癥病例的4.5%，是兒童最常見的軟組織肉瘤，男女比例為1.4～1.7∶1，好發于頭頸部、軀干、四肢及泌尿生殖系統。由于缺乏特異性臨床表現，RMS初診時多處于臨床Ⅲ～Ⅳ期，并可較早發生轉移［1］。手術盡量完整的切除RMS腫瘤或僅有鏡下殘留，對腫瘤較大、估計不可切除的病例，應給予新輔助治療，力爭在腫瘤縮小后能夠延期手術進而可行廣泛切除。對于手術暴露困難或重要功能區無法完全切除的部位，術前局部放療也是一個可以選擇的方法，同時放療也是控制手術后或者化療后有鏡下或肉眼殘留病灶的有效方法。單純的手術切除或局部放療往往難以達到長期生存的目的，只有配合全身化療，才能進一步降低復發率，提高生存率。隨著致瘤基因的不斷發現，很多靶向藥物已經在臨床上起了顯著作用，部分靶向藥物已經納入了RMS患者的標準治療方案和規范。生物免疫治療也作為一種新興的腫瘤治療方案，已有部分藥物運用于RMS患者的治療方案中，進而延長患者的生存期，提高生活質量并抑制腫瘤惡化。現就RMS治療方法應用進展情況綜述如下。

1 RMS的手術治療方法

根據軟組織肉瘤Enneking切除標準，肉瘤的外科治療應達到廣泛切除，但切除的范圍尚未定論。若初次手術不能完全切除，或者RMS病變累及眼眶、膽道、膀胱、陰道等解剖復雜的部位或器官，可施行新輔助化療和（或）術前放療后再行手術，行廣泛手術過程中應切除初次手術殘留的陽性切緣或原活檢部位。除腹膜后RMS已引起腸梗阻等并發癥外，一般不建議行減瘤手術［2］。

針對頭頸部RMS，最新研究建議采取綜合治療策略，即化療、放療和手術聯用，5年總生存率可達91.3%；但手術可能明顯影響功能或美觀時，不建議廣泛切除，推薦放療聯合化療作為主要治療手段［3］。既往研究表明，眼眶RMS首選放療聯合化療，但放療對患者晚期影響較大，需排除禁忌后謹慎執行［3］。對于軀干及四肢原發的RMS，則應盡量采取盡早廣泛切除聯合放化療的策略，但應注意術后致畸及肢體功能影響［4］。膽道RMS部位特殊，推薦保守性手術結合術后放化療，便可得到較好預后［5］。對于膀胱RMS，即使予以化療亦很少能夠達到滿意切緣，術后生存率難以得到保障；因此，新輔助放化療后再擇期選擇膀胱部分切除，這種治療方式可以盡量保留膀胱功能，5年總生存率可達84%［6］。目前，美國兒童腫瘤協會（COG）及國際兒科腫瘤學會（SIOP）一致推薦按照RMS危險度分級評估后再進行RMS的多學科治療，即新輔助化療及放療后再行手術［7］。睪丸旁RMS推薦經腹股溝睪丸及精索切除術，術后結合化療效果較好；睪丸內RMS推薦睪丸根治性切除術及腹腔鏡下腹膜后淋巴結清掃術，聯合輔助性化療效果良好［8］。文獻［1］報道，相較10歲以下患兒，10歲以上的睪丸旁RMS患者更易出現淋巴結復發，比例為40%，進行淋巴結清掃及淋巴結區進行放療的睪丸旁RMS患者5年生存率明顯升高。對于青春期前的女孩和青少年的生殖道RMS，與局部腫瘤切除和輔助治療相比，根治性手術并未表現出明顯的生存優勢；對于育齡期女性生殖道RMS，由于對化療較敏感，故采用保守的外科治療配合根治劑量的化療和輔助放療，可減少并發癥，且顯示出良好預后，5年總生存率為58.6%［9］。

2 RMS的化療方法

對于大部分RMS，化療是重要的治療策略之一。目前新輔助化療正逐漸成為一種趨勢，新輔助化療的實施可使原發腫瘤縮小甚至可使轉移灶得到較為理想的控制，外科治療可在有效控制后再擇期進行。研究提示，經病理明確診斷的RMS患者均應根據危險度分級接受化療［1］。

近年來，圍繞著非多形型RMS化療方案的比較展開了廣泛深入的探索。SIOP研究比較了VAC（長春新堿+更生霉素+環磷酰胺）、VAC+ADM（阿霉素）+CDDP（順鉑）、VAC+ADM+CDDP+EPEG（依托泊苷）方案，結果顯示上述方案中新增的化療藥物并沒有顯示出比單獨VAC方案更好的療效［10］。研究［11］還發現，僅用VA（長春新堿+更生霉素）方案的5年無失敗生存率為85%，與VAC方案相似，對預后無明顯影響，但VA方案的應用可以減少因環磷酰胺引起的患兒成年后不育/不孕癥和繼發性惡性腫瘤等相關并發癥。另一項研究顯示，標準IVA（異環磷酰胺+長春新堿+阿霉素）方案基礎上加用大劑量阿霉素，患者3年無事件生存率為67.5%，與標準IVA方案相比并不能顯著改善RMS患者預后［12］。目前，對于多形型RMS的化療，NCCN指南討論了AI（阿霉素+異環磷酰胺）方案的可行性，該方案也被Ogilvie等學者所報道，研究指出通過AI方案治療多形型RMS，可以顯著提高患者的總緩解率，當聯合手術及放療時，患者2年無病生存率和2年總生存率分別為64%、55%［13］。同時也有學者指出，針對多形型的RMS也可以通過VAC方案進行全身化療，進而減緩腫瘤進展［14］。此外對于產生化療耐藥性的多形型RMS患者也可通過注射PD-1抗體進行化療，進而減緩腫瘤轉移進程［15］。可以看出，未來多形型RMS的化療方案仍有待進一步探索。

根據國際RMS協作組（IRSG）對患者危險度分層方法：病理亞型胚胎型、TNM分期1期、IRS分期Ⅰ～Ⅲ期或病理亞型胚胎型、TNM分期2～3期、IRS分期Ⅰ～Ⅱ期為低危組；病理亞型胚胎型或多形型、TNM分期2～3期、IRS分期Ⅲ期或病理亞型腺泡型或多形型、TNM分期1～3期、IRS分期Ⅰ～Ⅲ期為中危組；病理亞型胚胎型、腺泡型或多形型、TNM分期4期、IRS分期Ⅳ期為高危組；病理亞型胚胎型、腺泡型或多形型、TNM分期3～4期、IRS分期Ⅲ～Ⅳ期且伴有顱內轉移、腦脊液陽性、頭顱底侵犯或者顱神經麻痹的任意一項者為中樞侵犯組。低危患者應在保持高生存率的同時降低化療引起的并發癥；目前，低危患者一般采用VAC方案化療24周，并減少單次化療劑量和縮短化療療程，進而減輕化療毒性。中危患者VAC化療42周。另一項研究顯示，中危RMS在VAC基礎上增加VI（長春新堿+異環磷酰胺），患者4年無進展生存期和總生存期分別為59%、72%，與VAC方案相比并未有明顯改善，但VAC/VI方案具有較輕的血液學毒性和較低的環磷酰胺累積劑量，未來或成為中危RMS的替代標準治療［16］。對于高危組患者，多采用VAC與IE（異環磷酰胺+依托泊苷）方案，每兩周交替化療［17］。由于IE易引起骨髓抑制，故應對使用該方案的患者給予長效粒細胞集落刺激因子進行預防性升白細胞治療［1］。對于侵犯中樞的患者，化療前25周應用卡鉑和異環磷酰胺為主進行密集治療，進而達到更為顯著的中樞滲透作用［18］。

研究報道，至少1/3的RMS患者可出現治療后進展或復發，從確診到進展/復發的中位時間為13個月［19］。目前，針對復發性RMS的治療尚無明確的指南推薦，部分復發病例經二次手術和放化療后仍可獲得一定程度的緩解，但5年的總生存率僅為17%［19］。復發病例的治療策略已成為RMS治療的瓶頸。挽救性化療對于復發性RMS患者具有重要作用，已有研究提示可采用CEV（卡鉑+表柔比星+長春新堿）/IVE（異環磷酰胺+長春新堿+依托泊苷）或VI±T（長春新堿+伊立替康±替莫唑胺）作為復發性RMS患者手術前的新輔助化療方案，其3個月的無進展生存期為23%，在一定程度上改善了復發性RMS患者的預后［20］。

3 RMS的放療方法

放療也是RMS治療的重要手段，對于手術切除風險大的患者，術前局部放療能夠降低RMS細胞活性，縮小腫瘤體積和手術范圍。術后放療適用于可疑腫瘤殘留、切緣陽性、淋巴結轉移及病理類型為腺泡型的患者［21］。SIOP研究報告，對于非腦膜旁頭頸部RMS是否放療是影響5年無事件生存期（EFS）的獨立預后因素［1］。化療后同期放療，已經成為不可切除RMS的標準治療方案。

關于RMS放療的時機、靶區和劑量設計，循證資料主要來源于IRSG的系列研究結果。RMS放療通常在化療2～3個月后進行，但對于有顱內侵犯及腦膜旁RMS患者，一經發現應立即實施局部放療［3］。COG最新放療方案推薦，低危、中危、高危RMS患者宜分別在化療的第13周、第4周、第20周開始放療。放療期間可聯合化療，但建議化療劑量減半，并避免使用更生霉素、阿霉素及放療增敏劑，以降低放化療不良反應［6］。放療范圍通常為原發腫瘤、殘留病灶和受累的區域淋巴結，通常應包括受累淋巴結在內的病灶邊緣2 cm，而放療劑量取決于術前RMS病灶范圍和殘留病灶的數量，并根據正常組織的耐受程度進行調整［22］。COG最新方案建議的放療劑量如下：對于臨床分組為Ⅰ組、病理亞型為胚胎型、葡萄簇型或梭形細胞型的患者，不推薦放療；臨床分組為Ⅰ組、病理亞型為腺泡型的患者，推薦總放療劑量為36Gy（1.8 Gy/次）；臨床分組為Ⅱ組、切除的淋巴結陰性的患者，推薦總放療劑量為36 Gy（1.8 Gy/次）；臨床分組為Ⅱ組、切除的淋巴結陽性的患者，推薦總放療劑量為41.4 Gy（1.8 Gy/次），如果首次切除后淋巴結病變持續存在，放療劑量建議采用50.4 Gy（1.8 Gy/次）；對于臨床分組為Ⅲ組、眼眶RMS患者，推薦總放療劑量為45 Gy（1.8 Gy/次）；對于臨床分組為Ⅲ組、非眼眶RMS患者，推薦總放療劑量為50.4 Gy（1.8 Gy/次）。此外，需注意長期放療所導致白內障、視網膜病變、內分泌失調、發育障礙和繼發性腫瘤等并發癥。

為降低術后復發風險及可能存在的并發癥，采用立體定位放療可以適形地覆蓋病變范圍，提高靶區放療效率，減少周圍正常組織和重要器官的放射暴露。頭頸部RMS患者立體定位放療的效果要顯著優于普通放療，對局部復發亦有明顯的抑制作用［3］。對于腦膜旁RMS難以擴大切除的患者，有學者推薦手術聯合適形放療，其3年局部控制率和3年總生存率分別為72.7%、47.1%，遠期效果滿意［23］。此外，近距離放射療法、精準增強放療技術及質子重離子放療適用于眼眶、泌尿道及脊髓等特殊解剖部位，可不同程度地減少急性及遲發性副反應及晚期毒性。一項對于既往外照射放療后復發性RMS患者的研究顯示，挽救性AMORE治療的局部控制率和5年總生存率分別為67%、54%，是一種可行且有效的局部治療方案［24］。這些放療技術的發展也為RMS的治療提供了更多的手段。

4 RMS的分子靶向治療方法

隨著RMS分子機制的探索及靶向藥物的研究深入，RMS分子治療逐步進入了一個新時期。相關研究表明，PAX-FOXO1融合蛋白可通過擾亂肌細胞生成素的功能，進而導致RMS中成肌細胞失分化［25］。MYCN基因以及GLI1/MDM2/CDK4基因的擴增出現在PAX融合基因陽性的腺泡型中，并促進了RMS的 進 展［26］。抑 制MYCN基 因 及GLI1/MDM2/CDK4基因的擴增為抑制RMS的進展提供了有力靶點。強力致癌基因的間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因的畸變常發生于腺泡型中，在胚胎型中與疾病的進展和預后相關，ALK陽性的患者整體生存率較差，其過表達成為RMS預后不良的獨立指標［27］。聯合應用ALK抑制劑色瑞替尼（LDK378）和達沙替尼或索拉菲尼，可誘導RMS細胞死亡，并顯著減少腫瘤克隆細胞的形成，進而明顯改善RMS患者的預后，具有一定的臨床推廣潛力［28］。

血管內皮生長因子（VEGF）可誘導血管生成，促進腫瘤細胞的增殖和生長。基礎研究顯示VEGF抑制劑貝伐單抗通過短暫恢復RMS血管功能異常，改善腫瘤氧合，進一步增加腫瘤對放療的敏感性［28］。然而最新研究表明，RMS患者在化療的基礎上加用貝伐單抗雖提高了客觀緩解率，但并未顯著改善患者的預后［29］。另外一項抗血管生成素恩杜抗RMS血管生成的作用在基礎研究也得到了相應的證實，但仍需進一步臨床研究［28］。

研究顯示，在RMS中可能存在經典Wnt/βcatenin信號通路的激活，亦有望成為新的治療靶標［27］。一項關于Hh信號通路抑制劑維莫德吉的研究顯示，該藥已用于晚期或轉移性肉瘤、軟骨肉瘤的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗，并將成為RMS治療的另一個潛在研究方向［30］。帕唑帕尼作為酪氨酸激酶抑制劑，其在RMS的異種移植瘤實驗中未出現客觀反應，但與對照組相比EFS明顯提高［27］。這些新型藥物為RMS患者的治療提供了新這些新型藥物研究和開發為RMS患者的治療提供了新的方向，但其藥物劑量的安全性及臨床療效仍需進一步研究。

5 RMS的生物免疫治療方法

目前生物免疫治療作為腫瘤治療的新興方案之一，在協助殺傷腫瘤細胞的基礎上，還可以調節患者的免疫耐受狀態，目前主要包括免疫接種、抗原介導治療及免疫檢查點等不同技術，可以顯著改善腫瘤患者的生存期。表觀遺傳學修飾目前是腫瘤領域的熱點與難點問題。

新發現的腫瘤抑制基因—原鈣黏連素4（PCDHA4）的功能受DNA甲基化抑制，進而引起RMS的發病。當使用疫苗時，腫瘤抗原暴露于機體的免疫系統中，進而導致T細胞活化，產生抗體。之前一項研究發現，在小兒實體腫瘤中PD-L1表達頻數較低，并發現表達較高的患者多屬于預后差的類型，故通過封鎖PD1/PDL1來治療小兒實體瘤具有一定的臨床潛力。對于復發性RMS，檢查點抑制劑、免疫調節劑及嵌合抗原受體T細胞療法的作用正在評估中，療效尚未確定［19］。隨著RMS發病機制不斷深入探索，相信今后將會有更多相關的研究成果應用于臨床。

綜上所述，外科手術、化療、放療、靶向治療在RMS治療方面都取得了一定成果，綜合治療模式的實施為RMS患者提供了新的策略選擇。對于不同部位的RMS，外科手術方法盡可能做到R0切緣。結合患者危險度分層方法，制定有效的化療方案。探索并應用新型放療技術，盡可能實現局部良好控制的前提下減少對周圍正常組織的輻射傷害。相關靶向藥物的研究也顯示出了眾多的具有潛在治療希望的有效靶點，為RMS的治療提供了新的可能。針對RMS的分子生物學和免疫學的相關研究，也顯示出了在其治療方面的巨大潛能。隨著對RMS深入研究，使得研究者對RMS發生發展有了更加深刻的理解，為RMS的早期診斷提供了理論依據和實驗基礎，為其治療提供了廣闊的思路和新的方向。新的診斷、治療方法不斷出現，給高危患者帶來了新的希望，同時也使得RMS的治療方案也逐步趨向于分子化、個性化和綜合化，各種治療的聯合應用使患者的治愈率明顯提高。成功治療RMS需要腫瘤學家、放射學家、外科醫生及康復專家等多方面的密切配合。