腦膠質瘤治療現狀與進展

李德培 陳忠平

中山大學腫瘤防治中心神經外科/神經腫瘤科（廣州510060）

膠質瘤起源于神經膠質細胞，是最常見的顱內惡性腫瘤之一，年發病率約為3 ～ 6.4/10 萬。膠質瘤分為局限性膠質瘤和彌漫性膠質瘤，本文主要討論彌漫性膠質瘤。彌漫性膠質瘤中以膠質母細胞瘤（GBM，WHO 4 級）最多見，即使經過手術和放化療的標準治療，5年生存率仍不足10%。近年來，膠質瘤診療的進步主要有提出分子病理、優化傳統療法以及腫瘤電場治療。另外，分子靶向和免疫治療等新療法也積累了越來越多的經驗，但目前少有能真正改變臨床實踐的成果。以下將對腦膠質瘤的治療現狀和研究進展進行介紹，以期結合最新進展，加強對這一種難治性疾病的認識。

1 診療指南的更新

腦膠質瘤的標準治療以手術切除為主，結合放化療等綜合治療手段。在現代循證醫學中，診療實踐指南是規范日常臨床決策和患者管理的主要依據。《中國中樞神經系統膠質瘤診斷和治療指南》是我國在惡性中樞神經系統腫瘤中制定的第一個指南，并三次更新（2009、2012、2015年版）［1］；2018年國家衛健委頒布《腦膠質瘤診療規范》［2］；2020年中國膠質瘤協作組牽頭聯合多家亞洲神經腫瘤中心發布了成人彌漫性膠質瘤臨床管理的國際指南［3］，這些指南是我國膠質瘤規范化診療的主要指導和準則。另外，美國國家綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）和歐洲神經腫瘤學協會（European Association of Neu?ro?Oncology，EANO）定期發布的相關指南也是了解膠質瘤最新進展和選擇治療方案的重要參考，獲得全球臨床醫師的普遍認可。

2 分子病理和整合診斷

病理診斷和腫瘤分類是影響膠質瘤手術后治療方案選擇的重要因素。2016 版WHO 中樞神經系統腫瘤分類是目前膠質瘤病理診斷的依據，其特點是引入分子病理的理念，要求檢測異檸檬酸脫氫酶（IDH）突變、染色質1p/19q 聯合缺失等分子指標，對膠質瘤進行組織病理和分子病理的整合式診斷和分類［4］。越來越多的證據表明成人IDH野生型星形細胞腫瘤中具有TERT 啟動子突變、EGFR 擴增或染色質7+/10?拷貝數變異者，即使沒有微血管增生和腫瘤壞死等組織學改變，也可診斷為GBM；對于IDH 突變型星形細胞腫瘤，伴有CDKN2A/B 突變者惡性程度更高，可診斷為WHO 4 級星形細胞瘤，這些發現也被寫入最新一版的WHO 神經腫瘤分類［5］。新版WHO 分類對更多的分子指標進行總結和推薦，對膠質瘤的病理分類也做了較多修訂，包括膠質瘤分類區分成人和兒童亞型；成人彌漫性膠質瘤分類化繁為簡，提出僅分3 類（即GBM，IDH 野生型；星形細胞瘤，IDH 突變型；少突膠質細胞瘤，IDH 突變型伴1p/19q 聯合缺失），強調了分子檢測的重要性；腫瘤分級在腫瘤類型內進行，需結合組織和分子特征。這些分子指標的檢測需要進一步規范，新版的WHO 分類也將逐步在國內臨床中推廣。

3 手術治療

手術是膠質瘤治療的基石，最大安全切除是膠質瘤手術的原則。腫瘤的全切除與患者更長的生存期相關；相反，許多證據表明術后出現神經功能損傷和障礙不僅影響患者生存質量，也與更差的預后相關。因此膠質瘤手術在盡可能保存神經功能的前提下，有病灶強化者要求完成強化病灶的全切除，無強化者需要切除T2/FLAIR 異常信號灶。腦功能區的限制和膠質瘤彌漫性生長導致腫瘤邊界難以分辨是影響膠質瘤切除范圍的主要因素，臨床上可應用多模態MR、神經導航、皮層/皮層下刺激和喚醒手術等技術提高對功能腦區的定位和保護，以及使用熒光輔助、術中MR、術中超聲和IDH 突變快速質譜檢測等新技術提高對腫瘤邊界的辨別和切除程度。另外，腫瘤的擴大切除能否帶來更多的生存獲益也是一個有爭議的問題。最近一項多中心的GBM 回顧性研究結果顯示進一步切除強化外病灶能延長65 歲以下患者、以及伴有IDH 突變的65 歲以上老年患者的總生存時間（OS），這為臨床外科決策提供了重要的參考［6］。激光間質熱療（LITT）可結合術中MR 實時精準對腦內病灶進行消融，國內外也有LITT 治療膠質瘤、特別是深部小體積膠質瘤的報道，有條件的中心可以探索開展此項腦腫瘤治療的新技術。

4 放療和化療

放療是膠質瘤治療的重要補充，常規放療劑量為50～60 Gy。Alliance研究比較了高劑量（>60 Gy）與常規劑量放療在低級別膠質瘤中的作用，最終結果于2020年發布，表明高劑量放療并不能延長低級別膠質瘤患者生存［7］。另一項薈萃分析結果也顯示高劑量放療不能改善高級別膠質瘤預后［8］。

替莫唑胺（TMZ）是GBM 治療的一線藥物，但TMZ 等烷化劑的療效與膠質瘤甲基鳥嘌呤?DNA 甲基轉移酶（MGMT）啟動子甲基化狀態相關，MGMT啟動子非甲基化者容易產生烷化劑抵抗，需要探討其他治療方法。去水衛矛醇具有獨特的雙功能DNA烷化劑活性，是不依賴于MGMT 機制的細胞毒性藥物，其在治療MGMT 啟動子非甲基化的新診斷GBM 的一項Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗中顯示出良好的效果［9］。相反，MGMT 啟動子甲基化者烷化劑化療反應性和預后更好。一項Ⅲ期臨床試驗（NOA?09）對比了洛莫司汀（另一種烷化劑）聯合TMZ 與TMZ標準療法在伴有MGMT 啟動子甲基化的新診斷GBM 中的療效，結果顯示聯合治療組患者中位OS高達48.1 個月，顯著高于TMZ 標準治療組（31.4 個月）［10］，提示烷化劑強化治療方案在MGMT 啟動子甲基化膠質瘤中的積極作用，但也需注意化療毒副反應的累積。CATNON 研究是一項大型Ⅲ期臨床研究評估放療同步或輔助TMZ 化療在1p/19q 非聯合缺失的間變性星形細胞瘤（WHO 3 級）的療效，中期結果顯示放療后輔助TMZ 與單純放療比較能延長患者生存，但放療同步及輔助TMZ 的作用目前尚未明確［11］。PCV（甲基芐肼、洛莫司丁、長春新堿）方案是低級別膠質瘤治療的一線化療推薦，RTOG9802 研究發現對于IDH 突變的低級別膠質瘤，無論是否存在1p/19q 的共缺失，放療聯合PCV 與單純放療比較均能延長無進展生存時間（PFS）和OS［12］。而RTOG 0424 探討TMZ 在低級別膠質瘤中的作用，結果發現接受放療后輔助TMZ的患者生存優于歷史對照［13］，因此國內也常使用TMZ 用于WHO 2 和3 級膠質瘤的治療。

5 腫瘤治療電場和其他物理治療方法

腫瘤治療電場（tumor?treating fields，TTF）是一種頭戴式的腦腫瘤治療設備，通過干擾微管蛋白和Septin 蛋白抑制腫瘤細胞分裂和增殖。TTF 用于GBM 的Ⅲ期臨床試驗結果于2015年發表，發現TTF 聯合TMZ 治療較單用TMZ 能顯著提高新診斷GBM 的OS（20.9 個月vs.16.0 個月）［14］。因此國內外指南均推薦TMZ 聯合TTF 作為新診斷GBM 的一線輔助治療方案（Ⅰ級證據），這也是膠質瘤治療史上的一次突破。對于復發性GBM，雖然Ⅲ期臨床試驗結果顯示TTF 與研究者選擇的化療比較并未延長患者生存，但考慮TTF 全身毒副作用小，而且在真實世界研究具有改善臨床預后的趨勢，也被指南推薦于復發性GBM 的治療（2B 證據）。TTF 于2020年正式引入國內，但因費用昂貴，仍未普及。目前多種國產TTF 設備和聯合治療方案也在積極研發，希望進一步拓展TTF 在惡性膠質瘤中的應用。抗腫瘤藥物不易透過血腦屏障是膠質瘤治療困難的一個原因，低頻脈沖超聲（low?inten?sity pulsed ultrasound，LIPU）能程控打開血腦屏障，一項臨床試驗（NCT02253212）正在評估LIPU 設備在復發性GBM 中的療效，初步結果顯示能增加化療療效。

6 靶向和免疫治療

即使經過手術、放化療和TTF 治療，惡性膠質瘤預后仍不理想，因此需要積極探索更多的新療法。分子靶向和免疫治療在其他惡性腫瘤中發展迅速，也是膠質瘤新療法研發的重要方向。貝伐株單抗（bevacizumab）是第一個指南推薦用于復發性GBM 的靶向藥物，臨床試驗結果顯示貝伐株單抗僅能延長病人PFS、未延長OS。但AVAglio 研究的分子亞組分析結果發現貝伐株單抗治療TCGA前神經元型GBM 可延長OS（貝伐株單抗組17.1 個月，安慰劑組12.8個月）［15］，該結果獲得歐美最新指南推薦。瑞戈非尼（regorafenib）是一種多重激酶抑制劑，靶向VEGFR、PDGFR、FGFR 等，REGOMA（Ⅱ期臨床）研究結果顯示相較于洛莫司汀，瑞戈非尼能改善復發性GBM 患者的生存（中位OS：7.4個月vs.5.6 個月）［16］。而安羅替尼是一種國產原研的多靶點口服小分子抑制劑，目前有臨床試驗研究安羅替尼聯合替莫唑胺劑量密集方案在復發性GBM 中的潛在療效。另一個國內主導的研究發現繼發性GBM 存在PTPRZ1?MET 融合基因，此類患者預后更差，而靶向PRZ1?MET 融合基因的MET激酶抑制劑?PLB1001 在臨床前研究中有良好的抗腫瘤作用，相關臨床試驗也在國內多個中心招募患者［17］。兒童膠質瘤常見BRAF 和NF1 基因改變，BRAF 抑制劑達拉非尼（Dabrafenib）和下游MEK1/2抑制劑司美替尼（selumetinib）在Ⅱ期臨床試驗中初見成效［18-19］。

以PD?1 單抗為代表的免疫檢查點抑制劑是近年來腫瘤免疫調節療法的一個熱點，臨床試驗開展如火如荼，也在肺癌、惡性黑色素瘤和頭頸癌等獲得成功。但是，從幾個已完成的Ⅲ期臨床試驗結果看來，PD?1 單抗在GBM 中的療效并不理想。一項Ⅲ期臨床研究（Checkmate 143）對比了PD?1單抗納武單抗（Nivolumab）和貝伐單抗在復發性GBM 中的療效，但遺憾并沒有發現納武單抗可帶來生存的延長［20］。CheckMate?498 研究的對象是MGMT 啟動子非甲基化的新診斷GBM，結果顯示放療聯合納武單抗與標準療法比較并不能延長OS。CheckMate?548 評估納武單抗聯合TMZ 在MGMT 啟動子甲基化的新診斷GBM 中的療效，初步結果顯示PFS無獲益，OS結果未公布。基因和免疫組學研究發現伴有BRAF 和PTPN11 基因突變、MAPK 信號通路激活、更高的淋巴細胞瘤內浸潤、更低的TCR 克隆多樣性以及極低突變負荷水平的復發膠質瘤對抗PD?1 治療的反應性更佳［21-22］。此外，一項Ⅱ期臨床試驗發現PD?1 單抗的療效可能與使用時機有關，該研究比較術前使用PD?1 單抗（新輔助療法）和術后輔助性使用PD?1 單抗在手術可切除的復發性GBM 中的效果，結果顯示PD?1的新輔助療法顯著提高患者OS［23］。靶向其他免疫檢查點分子的臨床試驗也正在進行，比如一項放療同步及輔助PD?L1 抑制劑（Durvalumab）治療新診斷MGMT 啟動子非甲基化GBM 的Ⅱ期臨床試驗納入40 例患者，中位OS 達15.1 個月以上，優于歷史數據。

腫瘤疫苗是另一種具有臨床轉化前景的免疫療法，基于腫瘤特異性抗原靶標生產的肽序列，可激發機體免疫系統殺傷腫瘤細胞，屬主動免疫療法范疇。腫瘤疫苗包括單靶點疫苗、多靶點疫苗和個體化性疫苗，靶點有EGFRvIII、survivin 和IDH1?R132H 等。SurVaxM 是一種針對survivin 靶點的肽疫苗，在其治療新診斷GBM 的一項Ⅱ期臨床試驗（NCT02455557）中［24］，患者中位PFS 和OS分別達到15.5 和30.5 個月，已被美國FDA 批準作為治療GBM 的孤兒藥。ERC1671 是一種由完整滅活的腫瘤細胞和腫瘤細胞裂解物混合而成的腫瘤疫苗，2020 美國神經腫瘤年會上公布其治療復發GBM 的Ⅱ期臨床試驗的初步結果，發現接受ERC1671治療的13名患者的中位OS接近1年，與安慰劑組比較有顯著效果。《Nature》雜志2019年報道了2 個新抗原疫苗治療GBM 的臨床研究，使用基因測序方法鑒別突變位點和新抗原表位后制作的個體化腫瘤疫苗安全性好，且能產生明顯的特異性免疫效應；療效方面，中位PFS 為14.2 個月，中位OS為29個月，初步結果令人鼓舞［25-26］。此外，嵌合抗原受體T 細胞（CAR?T）和溶瘤病毒等其他免疫療法的前期研究結果也表現出良好的抗膠質瘤效果。比如，PVSRIPO 是一種重組脊髓灰質炎病毒，而GBM 廣泛表達脊髓灰質炎病毒受體CD155，二者具有結合力。瘤內注射PVSRIPO 病毒治療復發性GBM 的臨床試驗結果顯示，61 例招募的患者中21%存活超過3年［27］。總體而言，膠質瘤的分子靶向和免疫治療目前仍處于臨床探索階段，相關臨床試驗結果需要持續關注，少數已完成Ⅲ期臨床試驗并有效果的新藥物（如瑞戈非尼、SurVaxM 等）可在充分知情條件下試用于臨床。

7 療效評價和MDT 模式

接受放療聯合TMZ 等烷化劑治療的膠質瘤患者中20% ～ 30%在治療期間、特別是治療早期會出現影像學上的假性進展，表現為暫時性的強化病灶增大，容易與真正的腫瘤進展混淆。另外，貝伐珠單抗由于改善了腫瘤血管的通透性，往往能有效地緩解影像學上的強化病灶和水腫癥狀，但這不等同于真實的抗腫瘤反應，T2/FLAIR 序列上病變可持續進展，最終被證明為腫瘤復發。因此膠質瘤的療效評價目前推薦使用RANO 標準，要求結合磁共振T1 增強序列、T2/FLAIR 序列、臨床功能狀況和糖皮質激素使用強度以綜合判定腫瘤的控制效果［28］。RANO 協助組還針對膠質瘤免疫治療、兒童膠質瘤治療和神經功能量化等特定情況，提出了系列的療效評價建議，具有指導臨床實踐的作用。

正由于膠質瘤病理分類、治療方法和療效評價的復雜性和多樣性，組建多學科團隊（multidisci?plinary team，MDT）、運用多學科綜合治療也是國內、國際上推崇的膠質瘤診療模式。膠質瘤MDT是根據不同患者的病情和實際情況，由神經外科、影像科、病理科、放療科和神經腫瘤科等多學科專科人員共同討論、確定診斷和治療方案，再由各相關科室按照方案給予治療，并定期進行療效評價和必要的治療方案調整。在患者的全程管理中可多次組織MDT，以克服單一專科診療的局限性，為患者提供更為系統和續貫性的個性化綜合治療，進一步提高患者的治療效果和生存質量。

8 總結

國內腦膠質瘤的治療近十多年來并未有太大的突破，手術、放療和化療的傳統“三駕馬車”依然是膠質瘤的標準治療。分子病理的引入和腫瘤分類的更新具有革命性意義，越來越多的分子標記物可用于腫瘤診斷、預后評估和指導個體化治療。TTF 等腦腫瘤物理療法是膠質瘤治療的新方向，也獲得了一些成功，需要繼續推進其在國內的普及。靶向和免疫治療研發相對緩慢，這與惡性膠質瘤的高度異質性、免疫抑制特征和獲得性耐藥機制等原因有關，有必要深入研究膠質瘤發生發展的基因調控和微環境作用，以明確腫瘤治療抵抗的分子機制和發現新的分子治療靶點。多靶點和多療法聯合可能是克服膠質瘤異質性的方法，目前許多臨床試驗也在探討聯合療法的實際作用。國內越來越重視臨床試驗的開展，臨床試驗是驗證新療法真實療效的主要途徑，需要進一步提高臨床試驗的設計、合作和實施管理。同時，開發新療法應重視多學科合作以及基礎和臨床研究相結合，相信膠質瘤的診療現狀將得到進一步的改善。