32 例EB 病毒和巨細胞病毒混合感染致傳染性單核細胞增多癥患兒的臨床資料分析

趙賀華，楊麗君，丁瑛雪

首都醫科大學附屬北京友誼醫院兒科，北京100050

傳染性單核細胞增多癥（infectious mononucleosis，IM）是一種常見的良性自限性病毒疾病，典型癥狀為發熱、咽峽炎和頸部淋巴結腫大，常累及青少年和兒童［1］。IM 最常由皰疹病毒家族的EB 病毒（Epstein–Barr virus，EBV）感染引起，其次是由巨細胞病毒（cytomegalovirus，CMV）感染導致的，其他少見的病原如弓形蟲病、人皰疹病毒6（HHV-6），人皰疹病毒7（HHV-7）、人類免疫缺陷病毒（HIV）等感染［2］。CMV 感染占IM 病因的7%～16%［3-4］。EBV 和CMV同屬人皰疹病毒，既往研究［5］認為，不同病毒感染導致的IM 患兒的臨床表現不同。在臨床診療過程中我們發現部分IM 患兒存在EBV 和CMV 混合感染，而EBV、CMV 混合感染導致的IM 患兒臨床特點與EBV 單一感染導致的IM 患兒的臨床特點是否不同，目前研究相對較少。近期我們收治了32 例EBV、CMV 混合感染導致的IM 患兒，現對其臨床資料進行分析，總結其臨床特點。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2019 年1 月—2021 年3 月本院兒科確診的IM住院患兒87例，患兒均符合IM的診斷，診斷依據為《諸福棠實用兒科學》第8版［6］：①存在發熱、咽峽炎、頸淋巴結腫大、肝大、脾大和眼瞼水腫等典型臨床癥狀；②存在EBV原發感染，血清學檢查抗EBV-CA-IgM和抗EBV-CA-IgG抗體陽性，且抗EBVNA-IgG 陰性；抗EBV-CA-IgM 陰性，但抗EBV-CAIgG抗體陽性，且為低親合力抗體；雙份血清抗EBVCA-IgG抗體滴度4倍以上升高。符合典型臨床癥狀中的3項+任意1條血清學證據即可診斷IM。排除標準：①合并有肺炎支原體感染；②嚴重肝臟、心臟、腎臟、血液病、腫瘤性疾病及自身免疫缺陷等疾病。

87 例IM 患兒分為EBV 和CMV 混合感染組32例（觀察組），其中男18 例、女14 例；年齡3 歲8 個月～12（6.8±2.8）歲；患兒血清抗EBV-VCA-IgM 及抗CMV-IgM均為陽性。EBV單一感染組55例（對照組），其中男30 例、女25 例；年齡4 歲6 個月～14（7.4 ± 4.2）歲，患兒血清僅抗EBV-VCA-IgM 陽性。兩組年齡、性別比例具有可比性。

1.2 資料收集及統計學方法 收集兩組的臨床資料，包括一般情況、臨床表現和實驗室檢查結果，包括白細胞（WBC）、C反應蛋白（CRP）、血沉（ESR）、異型淋巴細胞比例、谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）及T 淋巴細胞亞群指標CD4+、CD8+和CD4+/CD8+，治療及預后。

采用SPSS16.0 統計軟件進行數據處理。正態分布的計量資料用表示，比較用t檢驗；非正態分布的計量資料表示為中位數（上下四分位數），比較采用Mann-Whitney U 檢驗；計數資料表示為%數（率），比較采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

觀察組臨床表現為發熱持續時間（9.21 ±1.62）d，咽痛28 例、咽峽炎28 例、淋巴結腫大31 例、肝腫大22 例、脾腫大21 例、皮疹6 例、眼瞼水腫8例。對照組發熱持續時間（8.1±1.74）d、住院時間d，臨床癥狀咽痛39 例、咽峽炎44 例、淋巴結腫大52例、肝腫大25 例、脾腫大24 例、皮疹8 例、眼瞼水腫10 例。與對照組比較，觀察組發熱時間長，肝脾腫大發生率較高（P均＜0.05）。

觀察組并發癥發生情況為并發血小板減少癥3例、肺炎12 例、粒細胞減少17 例。對照組并發血小板減少癥1例、肺炎9例、粒細胞減少16例。與對照組比較，觀察組肺炎發生率、粒細胞減少發生率均較高（P均＜0.05）。

入院時血常規指標及淋巴細胞比例結果：觀察組外周血WBC（17.45 ± 4.96）×109/L，CRP 15（10，26）mg/L，ESR（22.19±16.88）mm/h，異型淋巴細胞比例12.61%±6.25%，ALT 76（44.5，119）U/L，AST（71.5 ± 46.59）U/L，CD4+18.03% ± 7.62%，CD8+54.75% ± 18.36%，CD4+/ CD8+0.34 ± 0.20。對照組外周血WBC（15.41 ± 3.70）×109/L，CRP 12（7.25，16.5）mg/L，ESR（24.70±20.46）mm/h，異型淋巴細胞比例10.86%±5.65%，ALT 48（29，78）U/L，AST（50.78 ± 34.64）U/L，CD4+22.76% ± 8.30%，CD8+45.45% ± 16.43%，CD4+/CD8+0.64 ± 0.30。與對照組比較，觀察組患兒的肝功能異常發生率高，CD8+T 淋巴細胞升高，CD4+T 淋巴細胞和CD4+/CD8+降低（P均＜0.05）。

觀察組、對照組住院時間分別為（8.65 ±1.78）、（8.83±1.60）d，二者比較，P＞0.05。

3 討論

IM 是一種自限性淋巴細胞增殖性疾病，多見于學齡期兒童和青少年，主要臨床表現為發熱、咽峽炎、淋巴結腫大、肝脾大和異型淋巴細胞增多。EBV是IM 最常見病原，EBV 病毒粒子具有被蛋白質衣殼包圍的雙鏈線性DNA 基因組，主要經唾液傳播，也可通過血液或性途徑傳播［6］。其次病原是CMV，CMV 可經唾液、尿液、母乳、宮頸分泌物傳播，也可見于器官移植或血液制品等傳播［7］。IM初期主要臨床表現咽痛、發熱和頸部淋巴結腫大，病程進展通常會導致肝炎和脾臟腫脹，這些癥狀常在幾周后消退，但部分也會出現病程遷延和慢性活動性感染。傳染性單核細胞增多癥尚不存在普遍有效的特異性療法，目前也沒有疫苗可用。IM 主要是對癥治療，包括充足的水分、退熱鎮痛藥和充足的休息。存在脾大癥狀的IM 患兒應避免劇烈運動，以防發生脾破裂，危及患兒生命。本研究中觀察組18 例（56.3%）和對照組25 例（45.5%）進行抗病毒治療，予阿昔韋洛10 mg/kg 靜脈滴注，療程1～2 周，并予保肝及其他對癥支持治療。兩組患兒均臨床治愈出院，隨訪均預后良好。

兒童是CMV/EBV感染的高風險人群。研究［2，8］發現，相對于EBV 感染，CMV 感染所致IM 的臨床表現以發熱時間延長、肝膽生物標志物升高為特征。WANG 等［9］報道CMV 原發感染組患者住院時間較長，且上顎瘀點、肝腫大、脾腫大、異型淋巴細胞＞10%和肝功能異常的發生率較高，EBV 和CMV 混合感染組患兒有典型的IM 表現，肝腫大、脾腫大和肝功能異常的發病率高于單一EBV 或CMV 感染。本研究結果顯示，觀察組比對照組發熱時間長，肝脾腫大的發生率更高，肝酶指標升高更顯著。觀察組更易合并肺炎和粒細胞減少等并發癥，同對照組相比，差異均有統計學意義，說明EBV 混合CMV 感染的IM 發熱時間更長、臨床癥狀更明顯、并發癥更多，在臨床診療中需要引起重視。

IM 是一種免疫病理性疾病，其癥狀是由機體對EBV 等病毒感染的過度免疫反應引起的，而不是由病毒本身引起［10-11］。IM的發病和機體的免疫功能有關，尤其是細胞免疫，表現為抑制淋巴細胞的活化增殖以及清除病毒感染等。當感染EBV 時，B 細胞會處理并發送EBV抗原信號，被T細胞識別，從而導致T 細胞增殖和活化［10，12］，以發揮細胞毒作用，殺死被感染的B 細胞。增殖性T 細胞主要由EBV 特異性CD8+T 組成，CD8+T 細胞是一類具有靶向細胞毒功能的T淋巴細胞，在殺死受感染細胞中起重要作用。活化的CD8+T 細胞是急性IM 的主要效應細胞，可通過表達FasL 或分泌干擾素（IFN）-γ、穿孔素和顆粒酶誘導感染細胞凋亡。

CD4+T輔助淋巴細胞可抑制效應T淋巴細胞的活化、增殖，并減弱其細胞毒作用［13-14］。IM 急性期CD4+CD25+Treg 水平下降，故其免疫抑制作用減弱，有助于CD8+T 淋巴細胞的活化增殖，并發揮其細胞毒作用清除被病毒感染的B淋巴細胞。CD8+T淋巴細胞活化使不同組織器官產生多種臨床表現，主要表現為咽峽炎、淋巴結腫大、肝脾腫大等。IM 的恢復期CD4+CD25+Treg 水平升至正常，可有效抑制效應T 細胞的過度活化及釋放炎性因子，以避免機體因過度免疫而發生損傷［15］。本研究結果發現，與對照組比較，觀察組IM 患兒CD4+T 淋巴細胞和CD4+/CD8+降低，CD8+T 淋巴細胞升高，說明EBV 和CMV混合感染使細胞免疫功能更紊亂，致使機體處于顯著的免疫失調狀態。

出現EBV 和CMV 混合感染的原因可能為為急性CMV 感染導致EBV 激活；與頻繁發生的CMV 誘導的EBV 免疫再激活相反，EBV 原發感染似乎并未誘導CMV 的免疫再激活［16］。故推測本研究納入的EBV 和CMV 混合感染模式可能是同時感染（多見于兒童），也可能為先后感染（原發CMV 感染而后免疫激活EBV感染）。

IM 大多是自限性疾病，但也有部分患兒病情進展迅速，尤其是高熱時間長、肝功能損害顯著的患兒，易進展至噬血細胞綜合征導致死亡［17］。本研究顯示，觀察組臨床表現更重，合并癥更多，機體免疫失調狀態更明顯，因此，對于EBV 和CMV 混合感染導致的IM 更要加以重視，盡早診斷后積極予抗病毒及對癥支持治療，以減少嚴重并發癥的發生風險。

綜上所述，存在EBV 和CMV 混合感染的IM 患兒的發熱時間長，肝脾腫大明顯，CD4+T 淋巴細胞和CD4+/CD8+降低，CD8+T 淋巴細胞升高，細胞免疫功能紊亂明顯，并發癥發生情況更多，臨床診療過程中應同時進行EBV、CMV 檢測，以便早日明確病因，對癥治療。