芪藶強心膠囊口服輔助治療前后心力衰竭患者血清NT-proBNP、BNP及sST2水平觀察

楊威，呂媛媛，乾葉子，趙瑞毓，張明高，秦夢云，韓紅彥

武漢科技大學附屬天佑醫院心內科，武漢430060

心血管疾病進展至終末期時即可發生心力衰竭（Chronicheartfailure，HF）［1-2］。但HF 的發病率、再住院率、病死率仍較高［3］。目前，HF 已成為導致心血管疾病患者病死的最主要原因之一［4］。如何在早期診斷HF 并及時進行干預治療，有效延緩HF 的病程，提高患者生活質量，已成為目前臨床工作的重點和熱點［5］。近年，中醫藥在HF 治療中的獨特作用越來越受到學術界關注。中藥可通過多途徑、多環節、多靶點影響患者的心功能。目前國內外已有多項研究證實，芪藶強心膠囊在HF 的治療中具有一定功效，但芪藶強心膠囊治療HF 的相關作用機制目前國內外研究仍較少。2019年10月起，我們采用芪藶強心膠囊聯合常規藥物治療HF 患者72 例，檢測治療前后患者血清N 端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、B 型鈉尿肽（BNP）及可溶性人基質裂解素（sST2），以期探討芪藶強心膠囊對HF 患者心功能改善的作用機制。現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 采用隨機、平行對照的試驗方法，選擇武漢科技大學附屬天佑醫院2019 年10 月—2020年10月間收治的HF患者146例，其中男89例、女57例。HF入標準參照2016年中國中西醫結合學會心血管疾病專業委員會聯合中國醫師協會中西醫結合醫師分會心血管病學專家委員會發布的《慢性心力衰竭中西醫結合診療專家共識》［6］。中醫治療納入標準：用于輕、中度充血性HF 證屬陽氣虛乏，絡瘀水停者，癥見心慌氣短，動則加劇，夜間不能平臥，下肢浮腫，倦怠乏力，小便短少，口唇青紫，畏寒肢冷，咳吐稀白痰等。排除標準：①3 個月內發生急性左心衰者；②3 個月內行過經皮冠狀動脈介入術或冠狀動脈旁路移植或植入心臟起搏器者；③合并未控制的Ⅲ級高血壓［收縮壓≥180 mmHg 和，或舒張壓≥110 mmHg］，嚴重的心律失常者；④合并除冠狀動脈疾病外可引起胸痛的病變，如精神病、重度神經官能癥、甲亢、膽心綜合征、胃及食管反流、主動脈夾層等；⑤合并肝、腎、造血系統等嚴重疾病者，其中血ALT、AST＞正常上限2倍者，血肌酐（Scr）＞1.5倍正常上限者；⑥對觀察藥物成分過敏或過敏體質者；⑦近1個月內參加其他藥物臨床試驗者；⑧研究者認為不宜參加本臨床試驗者。本研究經我院倫理委員會并批準，入選患者均享有知情權并簽署知情同意書。

按照非劣效性檢驗的設計方案，146 例患者分為觀察組72 例及對照組74 例。觀察組男35 例、女37例，年齡（63.0±4.8）歲，BMI（23.1±1.5）kg/m2；存在冠心病26例、高血壓16例，糖尿病5例；入院時血清ALT、AST 分別為（23.1±5.4）、（23.7±5.2）U/L，血Cr（50.2±7.9）μmol/L，BUN（4.60±0.97）mmol/L，左室（舒張）內徑（LVDD）（49.1±2.0）mm，室間隔厚度（IVST）（7.8 ± 1.1）mm，左心室射血分數（LVEF）46.3%±3.8%。對照組男37 例、女37 例，年齡（63.9±3.7）歲，BMI（23.6±1.6）kg/m2；存在冠心病24例、高血壓19例，糖尿病20例；入院時血清ALT、AST分別為（23.7±7.1）、（23.0±4.1）U/L，血Cr（51.6 ±8.6）μmol/L，BUN（4.51 ± 0.99）mmol/L，LVDD（49.9 ± 4.1）mm，IVST（7.2 ± 1.2）mm，LVEF 47.1%±2.7%。

1.2 芪藶強心膠囊服用方法 對照組入院后采用HF 基礎治療6 個月，觀察組在基礎治療的基礎上加用芪藶強心膠囊口服，每粒0.3 g，4 粒/次，3 次/日，3 個月為1 個療程，共治療2 個療程。若不到6 個月發生基本研究終點（急性左心衰）或其他心臟終點事件遂停藥。

1.3 治療前后兩組血清NT-proBNP、BNP及sST2檢測 分別于治療前、后采集兩組外周靜脈血，采用電化學發光免疫測定法測定NT-proBNP（基蛋生物科技股份有限公司），測量范圍在5～35 000 pg/mL，批內變異系數＜6.5%，批間變異系數＜9.5%；采用化學發光免疫法測定BNP（上海慧穎生物科技有限公司）濃度，測量范圍2.0～5 000 pg/mL，批內變異系數＜6.5%，批間變異系數＜9.5%；采用ELISA 法檢測治療前后兩組sST2（上海仁捷生物科技有限公司）濃度，測量范圍0～50 ng/L，批間及批內變異系數均＜10%。BNP采用常規方法檢測。

1.4 兩組一年內MACCE 發生情況比較 患者定期進行隨訪，觀察并記錄兩組治療1 年內急性心衰、再次血運重建、急性心梗、卒中等MACCE 發生情況。

1.5 統計學方法 采用SPSS 25.0統計軟件進行數據處理。計量資料采用Shapiro-Wilktest檢驗進行正態性檢驗，符合正態分布的計量資料以表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內治療前后比較采用配對樣本t檢驗；采用Kaplan-Meier 方法分析兩組無MACCE發生情況。P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后兩組血清NT-proBNP、BNP、sST2 水平比較 治療前后兩組血清NT-proBNP、BNP、sST2水平比較見表1。

表1 治療前后兩組血清NT-proBNP、BNP、sST2水平比較（）

表1 治療前后兩組血清NT-proBNP、BNP、sST2水平比較（）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，＃P＜0.05。

2.2 兩組治療1 年MACCE 事件發生情況比較 治療1年，觀察組急性心衰2例、再次血運重建3例、急性心梗0 例、卒中2 例，病死1 例，MACCE 發生率為11.1%；對照組急性心衰3例、再次血運重建2例、急性心梗2 例、卒中1 例，病死1 例，MACCE 發生率為12.2%。兩組MACCE 發生率比較，P＞0.05。Kaplan—Meier 曲線結果顯示，治療后6 個月，兩組無MACCE發生情況間差異無統計學意義。

3 討論

HF 是臨床上的常見病和多發病，它是高血壓、冠心病、擴心病、瓣膜病等多種心血管疾病的終末期綜合征。心肌重構是HF 發生發展的基本病理機制。心肌重構的病理主要表現包括心肌細胞肥大和凋亡，以及胞外基質纖維化。HF患者的早期診斷及治療對其遠期預后起著至關重要的作用。目前國內外的心衰診治指南均肯定了BNP、NT-proBNP 對HF診斷及預后判斷的價值［7］，且近年來sST2 作為新的心衰標志物對HF 的診治價值評估越來越被重視［8］，與BNP、NT-proBNP相比sST2診斷HF的準確性不受年齡、性別等其他因素影響等優勢［9］。我們前期研究［10］證實，與對照組相比，HF 組患者血清sST2 水平明顯升高，隨著心功能指標的恢復，HF 患者血清sST2 水平隨之亦增加。但三種心衰標志物在獨立診斷HF 及對HF 患者死亡的預測方面仍然受到一定限制［11-12］，本研究采用三種標志物聯合檢測，對HF患者的臨床診斷及預后價值進行全面系統評估。三聯指標不僅可以提高HF 診斷的全面性，而且為HF的臨床診斷、分級、預后提供更加客觀的依據。

芪藶強心膠囊由黃芪、附子、人參、丹參、葶藶子、澤瀉、紅花、玉竹、陳皮、桂枝、香加皮等l1 味中藥組成，具有益氣溫陽、活血通絡、利水消腫之功效，正中HF“氣陽虛乏、脈絡瘀阻、尿少水腫、絡息成積”之病機，能防止心室重塑，改善患者長期預后，標本兼治。根據國內外藥理學研究顯示，芪藶強心膠囊相較于其它HF 治療藥物具有自身獨特的優勢，其可降低大鼠左室舒張期內徑，增加LVEF 值，同時觀察心肌超微結構發現與正常大鼠相比，HF大鼠心肌細胞排列紊亂，而芪藶強心膠囊組心肌細胞排列紊亂明顯改善，提示芪藶強心膠囊可以改善心功能，其機制與其逆轉HF 時的心肌重構有關［13］。芪藶強心膠囊可調控心肌細胞中不飽和脂肪酸水平，減少游離脂肪酸釋放人血，改善脂質代謝；改善精氨酸血管加壓素（AVP）系統和相關基因表達的異常，發揮利尿作用；亦能調節RASS 系統和細胞因子，其可降低血清血管緊張素Ⅱ水平，這一作用機制類似于血管緊張素Ⅱ抑制劑，改善心肌重構［14］；可通過影響K+、Ca2+通道活性，調節心肌細胞動作電位時程，能使Ca2+通道蛋白磷酸化，Ca2+釋放，增加鈣內流，增強鈣調素-心肌收縮蛋白對鈣的敏感性，增強心臟收縮功能；能抑制Na+-K+-ATP 酶活性，降低其他能量消耗，抑制心肌細胞纖維化、凋亡過程及分化轉移等多途徑改善心室重構［15］。

為探討芪藶強心膠囊對HF 患者NT-proBNP、BNP 及sST2 的影響，我們隨機選擇不同NYHA 心功能分級的HF 患者并對其進行了對比與隨訪研究。治療前，觀察組與治療組兩組患者治療前血清NT-proBNP、BNP、sST2 水平差異不具有統計學意義；治療6 個月時，兩組患者血清NT-proBNP、BNP、sST2 水平均較治療前顯著降低；觀察組治療后NT-proBNP、BNP、sST2 降幅水平均大于對照組。兩組隨訪率和隨訪時間無統計學差異，中位隨訪6 個月MACCE 發生率無統計學差異。Kaplan-Meier方法分析顯示在觀察組與對照組中治療獲益無明顯差異，筆者推測可能與隨訪時間較短有關。綜上結果所示，我們可以得出HF 患者在HF 基礎治療上聯合使用芪藶強心膠囊治療，可改善HF 患者心功能指標。

綜上所述，與基礎治療比較，采用芪藶強心膠囊聯合基礎治療的HF 患者血清NT-proBNP、BNP、sST2 水平降低更明顯。芪藶強心膠囊可能通過降低患者血清NT-proBNP、BNP、sST2 水平發揮HF 治療作用。本研究存在一定局限性，沒有深入研究芪藶強心膠囊對HF 患者心功能改善的具體作用機制，隨訪時間較短以，今后應擴大隨訪時間、擴大樣本量進一步研究。