特異性塵螨皮下免疫治療兒童變應(yīng)性鼻炎效果觀察

陳香元，李豐，馮桂萍，黃怡玲，張松，唐盈，曾華松

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬?gòu)V州市婦女兒童醫(yī)療中心過敏免疫風(fēng)濕科，廣州510623

變應(yīng)性鼻炎（AR）是變態(tài)反應(yīng)性疾病中較常見的一種慢性非感染性炎癥性疾病。在美國(guó)及其他發(fā)達(dá)國(guó)家，兒童和成人的AR 發(fā)病率為10%～30%［1］。中國(guó)各地區(qū)AR 的發(fā)病率的差異性較大，為7%～25%［2］。AR 的典型臨床癥狀為打噴嚏、流鼻涕、鼻塞和鼻癢，常伴有眼部及腭部瘙癢，其他癥狀主要有咳嗽、喘息、鼻后滴漏、清嗓子、吸氣、頭痛、易怒和疲勞等。研究發(fā)現(xiàn)，AR 患者常伴有變應(yīng)性結(jié)膜炎、特應(yīng)性皮炎、哮喘等過敏性疾病。約60%的AR 患者同時(shí)伴有變應(yīng)性結(jié)膜炎［3］，40%的AR 患者伴有哮喘［4］，而多達(dá)50%以上哮喘患者伴有AR。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，AR的臨床活動(dòng)性與哮喘的嚴(yán)重程度密切相關(guān)［5］。AR 是一組慢性疾病，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。根據(jù)我國(guó)AR 診斷與治療指南［2］，AR 的治療包括變應(yīng)原回避治療、藥物治療、免疫治療及外科治療。其中，針對(duì)變應(yīng)原特異性的免疫治療可有效減輕AR 患者的鼻部癥狀，改善患者生活質(zhì)量，預(yù)防新發(fā)變應(yīng)原致敏形成，降低AR 進(jìn)展成為哮喘的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)有助于控制哮喘，是有效緩解AR 進(jìn)展的治療方法之一。目前臨床常用的AR療效評(píng)估方法包括主觀評(píng)價(jià)（癥狀評(píng)分、視覺模擬量評(píng)分量表、藥物評(píng)分、哮喘控制評(píng)分等）及客觀評(píng)價(jià)（鼻功能檢測(cè)、鼻激發(fā)試驗(yàn)、血液檢查等）［2］，以上項(xiàng)目的檢測(cè)量大，臨床工作無(wú)法普及。視覺模擬評(píng)分（VAS）能簡(jiǎn)單、有效地定量評(píng)價(jià)AR 病情的嚴(yán)重程度［6］。近期我們對(duì)110 例AR 患兒采用特異性塵螨皮下免疫治療（SCIT），并采用VAS 評(píng)分判斷治療效果。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2016 年4 月—2020 年12 月間于廣州市婦女兒童醫(yī)療中心過敏免疫風(fēng)濕科臨床就診的AR 患兒110 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①按照2015 年天津AR診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］，伴或不伴其他過敏性疾病（變應(yīng)性結(jié)膜炎、喘息、特應(yīng)性皮炎）；②血清特異性屋/粉塵螨-IgE 檢測(cè)陽(yáng)性，濃度級(jí)別2 級(jí)以上；③局部鼻用藥及口服藥物效果不佳；④視覺模擬量表（VAS）評(píng)分為中重度（評(píng)分＞5 分）。排除標(biāo)準(zhǔn)：①AR 合并重癥或未控制病情的哮喘患者，經(jīng)過規(guī)范的藥物治療后肺功能評(píng)估，第一秒用力呼氣量＜70%預(yù)計(jì)值；②AR合并有發(fā)作期的系統(tǒng)性自身免疫性疾病；③AR合并嚴(yán)重臟器功能損害；④AR 合并惡性腫瘤及免疫缺陷病；⑤患者家屬不同意接受本研究的治療方案。110例AR 患兒中，男91 例、女19 例，年齡5～15（7.48±2.5）歲；其中單純AR 者24例、伴有變應(yīng)性結(jié)膜炎者19 例、伴有咳喘者40 例、伴有特應(yīng)性皮炎者15 例、同時(shí)伴有咳喘+特應(yīng)性皮炎者12 例；存在特應(yīng)性表現(xiàn)家族史者71 例，外周血嗜酸性粒細(xì)胞絕對(duì)值升高者59 例，外周血嗜堿性粒細(xì)胞絕對(duì)值升高者7 例。110 例AR 患兒特異性變應(yīng)原檢測(cè)粉塵螨及屋塵螨IgE 均升高，其中合并其他吸入性及食入性IgE 升高者45例，總IgE升高者94例。

1.2 SCIT 治療方法 在獲取患兒及家屬的同意后，AR 患兒均收治于本院過敏免疫風(fēng)濕科日間病房，由取得脫敏治療資質(zhì)的護(hù)士進(jìn)行治療，采用德國(guó)默克集團(tuán)Allergopharma 公司生產(chǎn)的螨變應(yīng)原注射液（阿羅格）對(duì)AR 患者進(jìn)行上臂外側(cè)深部皮下注射，1 次/天。所有操作均嚴(yán)格按照阿羅格用藥說明書執(zhí)行。治療分為初始治療階段（18～20 周）及維持續(xù)治療階段（20周～3年）。

1.3 觀察指標(biāo)及方法 ①不良反應(yīng)：觀察SCIT 治療后1～2 h內(nèi)不良反應(yīng)發(fā)生情況。不良反應(yīng)按局部及全身不良反應(yīng)分級(jí)描述。②療效：分別于治療前、完成初始治療（18～20周左右）、維持治療1年、維持治療2 年及維持治療3 年時(shí)，采用VAS 評(píng)分評(píng)估AR患者的治療效果。VAS評(píng)分≤5分表示治療有效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS21.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)數(shù)資料用%表示，治療前后比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

110例AR患兒中4例并發(fā)特應(yīng)性皮炎者因癥狀無(wú)改善、7 例因家庭原因未完成初始治療，8 例患兒進(jìn)入維持治療階段后因效果不理想提前終止治療。其余91 例（82.7%）AR 患兒均完成初始治療進(jìn)入維持治療階段。91 例患兒中維持治療1 年24 例、維持治療2年39例、維持治療3年23例。

治療前、完成初始治療、維持治療1年、維持治療2 年及維持治療3 年時(shí)AR 患兒的VAS 評(píng)分分別為（6.7 ± 1.45）、（4.52 ± 1.37）、（2.32 ± 1.36）、（1.79±0.82）、（1.43±0.59）分。與治療前比較，完成初始治療、維持治療1年、維持治療2年及維持治療3年年時(shí)AR患兒的VAS評(píng)分均降低（P均＜0.05）。

110 例AR 患兒治療過程中21 例出現(xiàn)局部不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為注射部位的皮膚瘙癢、紅腫及硬結(jié)。21例患兒中10例出現(xiàn)輕度全身不良反應(yīng)（局部蕁麻疹），4 例出現(xiàn)中度全身反應(yīng)（注射15 min 后出現(xiàn)全身蕁麻疹、瘙癢、咳嗽），5 例出現(xiàn)嚴(yán)重全身反應(yīng)（注射15 min內(nèi)出現(xiàn)全身蕁麻疹、瘙癢、咳嗽、喘息），2 例注射后發(fā)生過敏性休克，予腎上腺素肌注后緩解，其中1例皮下注射第45分鐘出現(xiàn)休克。

3 討論

變應(yīng)原特異性免疫治療是通過給予高劑量特異性致敏的變應(yīng)原持續(xù)性刺激機(jī)體最終達(dá)到對(duì)變應(yīng)原刺激耐受的一種治療方法，包括皮下注射和舌下含服2 種途徑，而皮下注射治療被認(rèn)為是最成熟的免疫治療方式［7］。本研究通過特異性變應(yīng)原塵螨皮下注射免疫治療AR 患兒，發(fā)現(xiàn)能夠完成初始治療階段的AR 患兒，臨床療效與治療前比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，能夠獲得良好收益。而能夠堅(jiān)持完成SCIT 治療2、3 年的AR 患兒，臨床療效穩(wěn)定，依從性也相對(duì)較好。多數(shù)AR 患兒在治療過程中出現(xiàn)局部不良反應(yīng)及輕中度全身不良反應(yīng)，觀察及對(duì)癥處理后即可緩解，僅2 例患兒出現(xiàn)過敏性休克表現(xiàn)使用腎上腺素治療后緩解。

YUKSELEN 等［8］對(duì)30 例兒童AR 及哮喘為期1年的隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，SCIT 顯著改善兒童AR 及哮喘的癥狀評(píng)分和藥物評(píng)分，VAS評(píng)分下降，治療后AR患者皮膚對(duì)屋塵螨的反應(yīng)減輕，血清屋塵螨特異性-IgE 水平下降，屋塵螨特異性-IgG4 水平升高。吳亞斌等［9］對(duì)60 例AR 及哮喘患兒的治療及研究觀察，發(fā)現(xiàn)螨特異性-IgG4水平隨著治療劑量的增加而增加并在治療后3 年達(dá)到最高水平，這也驗(yàn)證了變應(yīng)原特異性免疫治療的療程建議為3年或更長(zhǎng)時(shí)間的維持。SHIN 等［10］對(duì)267 例患有過敏性疾病（AR、哮喘、特應(yīng)性皮炎）進(jìn)行變應(yīng)原特異性免疫治療的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，臨床醫(yī)生及患者對(duì)變應(yīng)原特異性免疫治療臨床療效的滿意度均超過80%以上，并且兒童高于成人。這也可能提示隨著時(shí)代的發(fā)展，人們對(duì)慢性疾病的治療更注重臨床療效。JUTEL 等［11］對(duì)2350 例接受螨變應(yīng)原治療的AR 及哮喘患者和64740例對(duì)照患者在長(zhǎng)達(dá)6年的隨訪后，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，使用螨變應(yīng)原治療的患者所需的AR 和哮喘處方明顯減少（59.7%VS 10.8%），哮喘發(fā)生的概率明顯降低。針對(duì)治療時(shí)間與依從性的問題，臨床醫(yī)生們也嘗試使用SCIT 的沖擊治療方案或集群治療方案［15-16］。在沖擊治療中，維持劑量可以在數(shù)小時(shí)內(nèi)或數(shù)天內(nèi)（超速）達(dá)到。但是，這些療法必須在醫(yī)院使用，而且不良反應(yīng)率高。集群療法被認(rèn)為是介于經(jīng)典療法和沖擊療法之間的一種中間選擇，因?yàn)樗鼈兛梢杂酶俚膭┝窟_(dá)到維持劑量與傳統(tǒng)藥物相比，注射時(shí)間更短，不良反應(yīng)也更少。本研究中，未能完成SCIT 方案1 年的12 例效果不佳患兒，分別為并發(fā)特應(yīng)性皮炎7 例、變應(yīng)性結(jié)膜炎1 例、喘息1例、特應(yīng)性皮炎+喘息3 例。因此，如果治療耐受性好，集群療法可能是一個(gè)有效的替代傳統(tǒng)免疫治療達(dá)到維持劑量的一種方式。

變應(yīng)原免疫治療是一種誘導(dǎo)免疫耐受的治療方法，包括增加致敏原的劑量，誘導(dǎo)建立長(zhǎng)期的臨床對(duì)過敏原的耐受性。免疫耐受是機(jī)體對(duì)特異性抗原產(chǎn)生免疫應(yīng)答的積極過程［17］。變應(yīng)原耐受性的發(fā)展通常與變應(yīng)原特異性調(diào)節(jié)T細(xì)胞、調(diào)節(jié)B 細(xì)胞、變應(yīng)原特異性IgG4 抗體的產(chǎn)生以及效應(yīng)細(xì)胞（如嗜堿性細(xì)胞、肥大細(xì)胞和嗜酸性細(xì)胞）的活化減少有關(guān)。在過去的一百多年中，人們對(duì)變應(yīng)原耐受的分子和細(xì)胞機(jī)制進(jìn)行了深入的研究，從而確定了誘導(dǎo)和維持變應(yīng)原耐受的關(guān)鍵過程。概括來說，有以下四個(gè)階段體現(xiàn)了復(fù)雜的變應(yīng)原特異性免疫反應(yīng)［18-19］：①早期脫敏：在變應(yīng)原暴露的幾小時(shí)之內(nèi)，肥大細(xì)胞和嗜堿性細(xì)胞活性降低，脫顆粒減少；②在變應(yīng)原暴露的幾天內(nèi)，機(jī)體產(chǎn)生變應(yīng)原特異性的調(diào)節(jié)T 細(xì)胞和調(diào)節(jié)B 細(xì)胞，從而抑制變應(yīng)原特異性效應(yīng)T 細(xì)胞亞群的產(chǎn)生；③在變應(yīng)原暴露幾周到幾個(gè)月后，變應(yīng)原特異性抗體IgE/IgG4 的比例大幅下降；④在特異性變應(yīng)原免疫治療后幾個(gè)月，機(jī)體的組織肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞及其釋放的介質(zhì)減少。研究還發(fā)現(xiàn)，特異性變應(yīng)原調(diào)節(jié)T 和調(diào)節(jié)B 細(xì)胞及其微環(huán)境細(xì)胞因子對(duì)免疫治療的成敗起著重要的決定作用。B 細(xì)胞在這一過程中除了產(chǎn)生阻斷免疫球蛋白的抗體外，還通過與抗體無(wú)關(guān)的免疫調(diào)節(jié)過程發(fā)揮中心作用。因此，調(diào)節(jié)B 細(xì)胞被考慮為促進(jìn)免疫耐受的新療法的有趣靶點(diǎn)之一。目前，已應(yīng)用于臨床的奧馬珠單抗是第一個(gè)用于治療中重度哮喘病情控制的靶向治療的藥物。奧馬珠單抗作為一種人源化的抗IgE 的單克隆抗體，目前已經(jīng)用于中重度哮喘、慢性蕁麻疹及AR 等頑固性過敏性疾病的治療中［20］。但其高昂的治療費(fèi)用及其停藥后是否復(fù)發(fā)的問題，仍是臨床需要考慮的重要方面。

綜上所述，塵螨皮下免疫治療的AR 患兒VAS評(píng)分降低，不良反應(yīng)少。針對(duì)個(gè)體化的塵螨特異性皮下免疫治療治療選擇可提高患者治療的臨床療效及依從性。本文的不足之處在于納入樣本量較少，且部分患兒未完成維持治療3 年的治療觀察期，后續(xù)應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量及觀察期。