前交通動脈瘤形成的危險因素研究進展

彭炫，盧熊偉，施鴻金，龍江

昆明醫科大學第一附屬醫院神經外一科，昆明650032

顱內動脈瘤破裂是自發性蛛網膜下腔出血最常見原因，致殘致死率高，相關文獻報道，其破裂率約為3.6%～6%，給社會、家庭帶來巨大負擔。前交通動脈瘤（Anterior communicating aneurysm，ACoA）是最常見的顱內動脈瘤之一，也是前循環最常見的動脈瘤。據統計，ACoA 占顱內動脈瘤的30%～35%［1］。ACoA 一旦破裂出血，往往起病急驟，常造成嚴重的神經功能障礙，甚至導致患者死亡。對ACoA 形成的危險因素進行分析，并針對相關危險因素作出預防措施，有助于改善ACoA 患者的預后。前交通動脈復合體（Anterior communicating antery complex，ACoAC）由雙側大腦前動脈（Anterior cerebral artery，ACA）的A1 段、A2 段，前交通動脈、Heubner 回返動脈（Heubner recurrent artery，HRA）和其穿支組成，解剖結構十分復雜。充分認識ACoAC 復雜解剖結構對深入了解ACoA 的發生發展非常重要。ACoA 發病的危險因素有其特有危險因素，也有與顱內動脈瘤共有的危險因素等。現將國內外ACoA 形成的危險因素相關研究進展綜述如下

1 ACoA 形成的特有危險因素

ACoA 形成的特有危險因素與其起源之處的ACoAC 特征性解剖特點有關，不管是正常發育還是異常發育的ACoAC，不同個體之間的血管幾何參數與動脈瘤的發生均密切相關。多數研究認為，ACoAC 的解剖結構可導致人體血流動力學變化，進一步導致血管形態學演變和血管壁的直接損傷，貫穿動脈瘤的發生、發展，因此血流動力學因素在關于動脈瘤形成的諸多理論中一直處于主導地位。ACoA 形成的特有危險因素主要有ACoAC 幾何參數與解剖變異兩個方面。

1.1 ACoAC 的幾何參數 ACoAC 的解剖學特性與動脈瘤的形成有著特殊關系。目前多數研究認為，血管直徑、夾角等幾何參數是通過影響局部血流動力學而影響動脈瘤的發生。FLORES 等［2］通過分析52 例研究組（ACoA 患者）及104 例對照組（其中包括A 組54 例后循環動脈瘤患者、B 組50 例無顱內動脈瘤健康人）的全腦血管數字減影（Digital Subtraction Angiography，DSA）檢查結果，發現研究組患者大腦前動脈A1 段平均直徑大于對照A組（2.54 mm vs 1.84 mm，P＜0.001），而A2 段直徑小于對照A 組（1.33 mm vs 1.62 mm，P＜0.001）；相較于B 組，研究組A1 段平均直徑也較大（2.54 mm vs 1.98 mm，P=0.01），A2 直徑較小（1.33 mm vs 1.67 mm，P=0.01）［2］。前交通動脈的血管直徑大小可能影響ACoA 的發生、發展［3］。大腦前動脈A1、A2 段及前交通動脈的血管直徑均可能與ACoA 的發生有關。

最新研究［2，4-6］發現，大腦前動脈A1/A2 直徑比和A2/前交通動脈的直徑比都與ACoA 的形成有關。大腦前動脈分叉支符合最優化直徑比可減少動脈瘤的發生，該最優化直徑比符合公式r0n=r1n+r2（nr0，r1、r2分別代表大腦前動脈的A1 段直徑，兩側A2 段直徑），且n值越接近3，大腦前動脈發生動脈瘤的幾率越小，違反最優化直徑比的患者血液動力學應力顯著增加，可能會破壞動脈分叉壁，從而導致動脈瘤的形成［4］。AYSEGüL 等［5］通過分析86 例ACoA 患者及85 例正常對照組的CT血管造影（Computed tomographic angiography，CTA）檢查結果，發現同側A1/A2 血管直徑比（OR：27.725；95%CI：1.715～1.715；P=0.019）和對側頸內動脈（Internal carotid，ICA）/A1 血管直徑比（OR：11.817；95%CI：2.617～53.355；P=0.001）是動脈瘤發生的重要形態學預測因素，對側頸內動脈與大腦前動脈A1 段血管直徑比值越大，同側大腦前動脈A1 段與A2 段血管直徑比值越大，可能越容易形成動脈瘤；相較于動脈血管直徑本身，上述血管直徑的比值更能預測ACoA 的發生發展，只是該比值具體在什么范圍大小容易形成動脈瘤，最終沒有得到結論。

除血管直徑外，大腦前動脈分叉交角大小也影響動脈瘤的形成。Zhang 等［3］納入665 例ACoA患者的三維腦血管造影資料研究血管交角對動脈瘤形成的影響，其中ACoA 患者160 例、非ACoA 患者66 例、健康對照組439 例，以，結果表明，ACoA組Acom/A2分叉角為128.8° ± 19.9°（64.5°～179.2°），明顯大于非ACoA 組113.8° ± 14.0°（69.4°～150.0°）和無動脈瘤組105.7° ± 14.6°（53.90°～146.1°，P＜0.001）。ACoA 組的A1/A2和A1/Acom 角（分別為106.2° ± 17.7°和105.7° ±16.2°）明顯小于無動脈瘤對照組（分別為120.1° ± 17.8°和110.1° ± 17.5°）和非ACoA 組（分別為119.9° ± 2 0.6°和106.2° ± 2 1.8°；P＜0.01）。以上研究表明，ACoA 的形成與大腦前動脈A1 段與A2 段形成夾角較小，前交通動脈與A2段形成夾角較大有關［3］，但具體多大血管交角容易形成動脈瘤還需要進一步研究來證明。許多學者［5，7］證實，ACoA 的形成與大腦前動脈各分支血管間交角有關。WOJCIECH 等［8］對77 例非出血性ACoA 患者和73 例正常對照組進行了CT 血管造影和經顱彩色編碼超聲檢查，分析其血管相關形態學參數，最終發現，大腦前動脈A1 和A2 節段交角≤100°是ACoA 形成的獨立危險因素［8］。一項回顧性研究［9］表明，ACoA 的形成與兩側不對稱的大腦前動脈A1 段有關，而對稱的A1 段不容易向動脈瘤方向發展。

ACoA 是一種高度血管壁切應力（Wall shear stress，WSS）病變，相關幾何參數對ACoA 形成的影響是通過改變血管血流動力學而起作用的［6］。最近一項研究［10］表明，載瘤動脈的血管壁切應力在7.8～12.3 dyne（拉力）/cm2之間時，對ACoA 形成具有促進作用，且每增加一個血管壁切應力單位，前交通動脈動脈瘤形成概率就增加一倍。可見，血管壁切應力在促進ACoA 形成中起主導作用。

1.2 ACoAC 的解剖變異 ACoAC 血管解剖變異非常常見，且存在多種解剖變異，涉及大腦前動脈的A1 段、A2 段及前交通動脈。上述血管解剖變異會導致腦兩側血液壓力失衡，從而造成一側腦血流量驟然變化，使前交通動脈血流量增加，血流動力學改變，從而影響動脈瘤形成。

PAUL 等［11］對426 例腦血管疾病患者的CT 血管造影資料進行回顧性研究分析發現，232 例（54.5%）的患者存在ACoAC 解剖變異，其中，大腦前動脈A1 段變異180 例（42.3%），A2 段變異65例（15.3%），前交通動脈變異32 例（7.5%），ACoAC 解剖變異的主要變異類型為血管缺失或發育不全。隨訪研究后發現，426 例患者中最終動脈瘤發生率10.7%（46 例），其中，ACoA 最多見（15例，3.5%）。但進一步研究結果表明，顱內動脈瘤的發生和解剖變異之間似乎沒有明確的關聯。但很多其他研究的結論相反。ATUL 等對62 例ACoA 患者進行ACoA 夾閉顯微手術的細節進行回顧性研究，有22 例（35.48%）患者存在ACoAC 變異，這些變異可能導致患者局部血管內的血流動力學改變，可能為動脈瘤的形成、發展提供力學基礎［12］。ZHANG 等［13］對504 例ACoA 動脈瘤患者和201 例其他部位動脈瘤患者的血管三維形態參數進行的大樣本研究分析中，發現動脈瘤患者中大腦前動脈A1 段缺失和發育不良較為常見，大腦前動脈A1 段發育不良是唯一與ACoA 的發生獨立相關的參數。以上研究結果差異的原因可能與研究樣本量大小、研究方法及選取樣本的本身差異有關。

FRANCISCO 等［14］報道1 例非常罕見的ACoAC變異案例，其中兩支前交通動脈合并三支大腦前動脈均發生變異，表明ACoAC 的解剖變異可促進ACoA 的發生發展。ALI 等［15］通過分析55 例ACoA患者的二維數字減影血管造影和三維旋轉血管造影圖像后發現，有7 例患者（19.4%）存在三重A2節段變異，此變異表現為大腦前動脈出現3 支A2節段，作者后續綜合了大規模關于三重A2 節段變異在普通人群發病率的非侵入性研究，結果表明，三重A2 節段變異在普通人群患病率約為1.8%，與普通人群相比，ACoA 患者更容易出現三重A2節段變變異。

2 ACoA 與顱內動脈瘤形成的共有危險因素

ACoA 與顱內動脈瘤形成的共有危險因素既容易導致ACoA 的形成，也影響大腦中動脈瘤、后循環動脈瘤等其他顱內動脈瘤的發生，涉及遺傳、相關血管病變、個人生活習性、性別、飲食等多個方面。

2.1 遺傳因素 越來越多的遺傳風險基因被發現與顱內動脈瘤的發生有關。據報道，7%～20%的顱內動脈瘤患者具有陽性家族史［16］。ACoA 的形成可 能與遺傳解剖形態相關［17］。血管生成素樣-6 基因（Angiopoietin-Like 6，ANGPTL6）變異與家族性顱內動脈瘤有一定的因果關系［18，19］。多項研究［20-23］對有顱內動脈瘤病史的代表性家系進行全外顯子組測序，發現基因Rho 鳥嘌呤核苷酸交換因子（17 Rho guanine nucleotide exchange factor，ARHGEF17）、分泌型銅依賴胺氧化酶（Lysyl oxidase-like-2，LOXL2）、核轉錄因子X 盒結合1（Nuclear T ran-scription Factor X-box Binding 1，NFX1）及中心粒周蛋白（Pericentrin，PCNT）、環指蛋白213（Ring finger protein 213，RNF213）和凝血酶反應蛋白1 型結構域包含蛋白1（Thrombospondin type1domain containing protein1，THSD1）的序列變異可能與家族性顱內動脈瘤的發病有關。

最近，一項有關全基因組關聯的國內外大樣本數據研究［24］顯示，有17 個風險基因位點與顱內動脈瘤發生相關，其中包括11 個新發現危險位點被認為是顱內動脈瘤發生的風險基因。但直至目前，遺傳學因素在動脈瘤發生發展過程中的作用機制仍不明了，仍需大量大規模多中心分子遺傳學病例對照研究，以進一步探討遺傳因素對顱內動脈瘤發生的影響。對有家族性顱內動脈瘤的高風險人群應進行ACoA 相關影像學篩查。

2.2 相關血管病變危險因素

2.2.1 主動脈縮窄 主動脈縮是一種先天性動脈血管畸形，其合并顱內動脈瘤在臨床上較少見，目前還沒有大宗病例報道研究主動脈縮窄與顱內動脈瘤形成的關系。目前主動脈狹窄合并顱內動脈瘤的確切的病理生理學機制尚不清楚，相關研究表明遺傳跟高血壓是兩個關鍵因素［25-26］。Rachel 等［27］對13 例主動脈縮窄患者和13 例正常對照組患者進行了經顱多普勒超聲檢查和光刺激反應，與對照組相比，主動脈縮窄患者顱內血管僵硬度增加，脈壓增寬，對二氧化碳的血管反應性減弱，以及對視覺刺激的血管擴張反應減弱，并認為這可能是其并發顱內動脈瘤的潛在病因。早期治療主動脈縮窄可以減少兒童顱內動脈瘤的形成［28］。PANKAJ 等［29］通過相差磁共振（pc-MR）體積流量（VFR）測量顱內動脈瘤患者的腦血管血流動力學，證明了主動脈縮窄患者腦內血流速度明顯高于正常人，并可能通過增加血管壁剪切力（WSS）導致顱內動脈瘤的發生。

2.2.2 頸內動脈發育異常 頸內動脈發育異常是一種罕見的先天性畸形，人群發病率＜0.01%［30］。頸內動脈發育異常包括發育不全、發育不良及缺失，可能通過改變了血流動力學而導致ACoA 的發生，加強對頸內動脈發育不全的認識，對監測和檢測ACoA 的發生有重要意義［31］。單側頸內動脈畸形與ACoA 發生密切相關，并建議對無癥狀患者定期篩查動脈瘤［32］。

2.2.3 煙霧病及頸內動脈慢性閉塞 煙霧病是一種發病機制不明的進行性頸內動脈狹窄性并繼發顱底異常血管網的腦血管病，其與顱內動脈瘤聯系緊密。SUNGHAN 等［33］報道了1 302 例煙霧病患者中，合并顱內動脈瘤44 例，占比約為3.3%，其中5 例為ACoA 。1 例頸內動脈閉塞案例并綜合大量文獻研究［34］認為，頸內動脈閉塞與顱內動脈瘤有關，并且動脈瘤出現在對側的概率（25%）＞同側（6%）。其可能發病機制為頸內動脈閉塞患的前交通動脈的血流速度和WSS 明顯高于正常人。

2.2.4 其他 顱神經脊畸形、血管肌纖維發育不良等都可能與顱內動脈瘤發生有關［35，36］。高血壓、吸煙、酗酒、女性、高齡、高脂血癥是顱內動脈瘤形成的高危因素［37-39］。其中，高血壓增加顱內動脈瘤發生風險的可能機制是血壓的升高會加重AcoA 的代償調節負擔，破壞血流平衡，從而增加了血管壁的機械應力和血流剪切力，同時，長期的高血壓容易導致動脈粥樣硬化、血管條件變差，導致血管壁結構的適應性重塑，如血管的瘤樣凸起，從而形成動脈瘤。而吸煙、飲酒則可能破壞血管壁，促就炎性損傷，進而導致動脈瘤的形成。

創傷、感染、飲食也是顱內動脈瘤形成的可能風險因素。骨密度降低、低血鈣和維生素D 缺乏亦能增加顱內動脈瘤患病幾率［40］。

綜上所述，ACoA 形成的特有危險因素有ACoAC 幾何參數及解剖變異，ACoA 與顱內動脈瘤形成的共有危險因素主要有遺傳因素、臨床疾病因素及其他危險因素。ACoA 形成的危險因素非常多樣和復雜。ACoA 形成的確切發病機制還未完全明了，ACoA 的形成可能是多種危險因素綜合作用的結果。對相關危險因素進行篩查和干預，對于存在一個或者多個ACoA 形成的相關危險因素，特別是多個危險因素的人群定期行頭顱CTA或全腦DSA 檢查十分重要，可能提前預防ACoA 的發生發展。