急性發熱小嬰兒嚴重細菌感染預判指標的應用進展

陳海燕，顏小華，蔡文斌，楊旭勇

南昌大學第一附屬醫院高新醫院兒科，江西南昌330000

急性發熱是嬰幼兒門急診就診的主要原因［1-3，6］。引起發熱的疾病很多，大多數由自限性病毒感染所致，還包括細菌、真菌等其他病原感染、非感染性疾病、原因不明發熱等［1-3］。＜3月齡小嬰兒免疫系統及臟器發育不全，易發生尿路感染、細菌血癥和細菌性腦膜炎等嚴重細菌感染（SBIs）。研究［4-5］顯示，＜3 月齡急性發熱患兒，SBIs 發生率較高（8%～12.5%，新生兒約20%）。＜3月齡小嬰兒社交反應和言語表達能力欠缺，SBIs 表現不典型，發熱可能是唯一臨床表現［7-8］。未及時診療的SBIs 患兒病死率及長期殘疾風險均極高［9］。目前微生物培養仍是診斷SBIs 的金標準，但該方法結果滯后、靈敏度不高、假陰性率較高、易受抗生素治療的影響等不足，因此須對急性發熱小嬰兒發生SBIs 的風險進行評估，目前預判指標主要有臨床特征、病毒檢測、風險風層標準、降鈣素原及蛋白基因組學等新型標志物等。準確地早期判定SBIs 是目前兒科醫生面臨的難題和挑戰。現將急性發熱小嬰兒發生SBIs 的預判指標最新研究進展綜述如下。

1 發熱峰值在急性發熱小嬰兒SBIs預判中的應用

體溫具有客觀、經濟、無創且迅速獲取等優點。目前國內研究［10］普遍認為，不能完全憑發熱特征預測SBIs 的發生。但近年國外多項研究表明，發熱的峰值越高，急性發熱患兒SBIs 發生的風險越高，發熱峰值可能成為評估急性發熱小嬰兒SBIs 風險的指標之一。JOSHUA 等［11］分析2008～2013 年26 家醫院急診科收治的4821例年齡≤60天的急性發熱嬰兒的臨床資料，結果顯示，發熱峰值與SBIs 的發生風險顯著相關（OR=1.50，95%CI：1.35～1.63），發熱持續時間（＜12 h、＞24 h）與SBIs 的發生風險無關，發熱峰值作為一項簡便無創客觀的指標，可能作為評估SBIs 的指標之一。OSAMU 等［12］回顧性分析了269 例＜3 月齡急性發熱患兒的臨床資料，在提取性別、心率、血氧飽和度、體溫變量、性別等因素進行Logistic 回歸分析后，結果顯示體溫≥38.5 ℃是SBIs的顯著預測因子，血氧飽和度≤96%、脈搏率≥180次/分及性別均不是SBIs 的顯著預測因子。近期一項關于高熱可作為發熱兒童SBIs 預測因子系統評價（11篇隊列和病例對照研究）［13］結果顯示，＜3月齡不明原因急性發熱嬰兒中，體溫＞40℃時發生SBIs的風險顯著增加（OR=3.21，95% CI：1.67～6.22），而年齡較大的急性發熱患兒中，體溫＞40 ℃者發生SBIs的風險較小。

發熱是IL-1β、TNF 和IL-6 等細胞因子受體或TLR 觸發巨噬細胞toll 受體后，刺激機體前列腺素E2（PGE2）的表達，PGE2 可通過PG 受體EP3 影響體溫中樞的設定點，最終導致體溫升高。細胞因子和TLR可共同介導感染性疾病的發熱。細菌或病毒可能有類似導致人體發熱的機制，從而導致相同的發熱特征［14］。

2 病毒檢測在急性發熱小嬰兒SBIs預判中的應用

明確病毒感染的急性發熱嬰兒發生細菌血癥和細菌性腦膜炎的風險較低，但患兒發生尿路感染的風險并未降低。BYINGTON 等［15］將1779 例年齡＜90天的急性發熱患兒根據羅切斯特標準分為SBIs 高風險組和低風險組，分析腸病毒、呼吸道病毒、輪狀病毒和皰疹病毒等病毒感染與SBIs 高低風險組的關系，結果顯示病毒感染組SBIs 發生率顯著低于病毒未感染組（4.2%：12.3%；P＜0.0001）、SBIs 高風險組病毒感染SBIs 發生率顯著低于高危組未感染（5.5%：16.7%；P＜0.0001），進一步分析結果顯示，存在病毒感染的患兒中，SBIs 高風險組發生菌血癥的幾率與SBIs 低風險組相似，但SBIs 高風險組尿路感染的發生率更高（3.7% ：1%；P=0.002）。因此病毒檢測結果可以提高羅切斯特標準的危險分層能力，同時進一步建議住院治療24 h 后細菌培養陰性的病毒陽性患兒不需要額外的抗生素治療，且大多數患兒可能不需要住院治療。隨后，＜90 天毛細支氣管炎和/或呼吸道合胞病毒感染患兒SBIs 發生率的系統評價及流感病毒感染和SBIs 等研究［16-17］結果均進一步證實了上述結論。

近年隨著分子技術的發展，病毒感染的診斷能力有了很大提高，比如多重聚合酶鏈反應或微陣列等技術允許一次共同檢測多種病毒，且檢測時間較短，幾小時內即可生成結果。CRISTINA 等［18］通過對急診室就診的208 例＜90 天的發熱嬰兒的前瞻性研究，評估利用分子方法檢測呼吸道分泌物病毒對發熱病因的診斷價值，結果顯示在急性不明原因發熱的嬰兒中，病毒分子的結果即時有效，有助于識別SBIs低風險。2019年一項評估＜3歲急性不明顯原因發熱患兒病毒檢測是否與SBIs和抗生素應用相關的前瞻性研究［19］指出，79例≤3月齡患兒中，與病毒陰性者相比，病毒陽性者發生SBIs的風險較低，提出即時進行病毒檢測可減少抗生素的使用及降低入院率。

因此，將病毒檢測作為急性發熱小嬰兒發生SBIs 的診斷指標之一，可更好地進行SBIs 風險分層。但是，共存病毒感染結果并不能排除急性發熱小嬰兒發生SBIs 可能。此外，呼吸道分泌物中的病毒檢測并不能完全表明該病毒是導致實際疾病的真正原因，一些呼吸道病毒可能在疾病治愈后的數天內脫落，從而掩蓋疾病的真正病因［20］。

3 SBIs風險分層標準在急性發熱小嬰兒SBIs預判中的應用

國內，2008 年《中國0 至5 歲兒童病因不明的急性發熱診斷處理指南（標準版）》推薦采用耶魯嬰兒觀察評分（YIOS）對發熱的嬰兒進行評估［21］。2016年《中國0至5歲兒童病因不明急性發熱診斷和處理若干問題循證指南（標準版）》［10］，未推薦發熱風險相關評估工具。多項研究［22-24］已表明，主觀性觀察量表（包括YIOS）、兒科醫生臨床經驗判斷、單一或聯合常規實驗室指標都難以可靠地預測發熱小嬰兒發生SBIs 的風險。國外專家已經創建了包括羅切斯特標準、波斯頓標準、費城標準等多個發熱風險分層標準來識別SBIs 低風險的發熱患兒，避免SBIs 低風險嬰兒的住院率。但是，上述標準判定的SBIs 風險分層普遍特異度低，多數學者主張進一步對患兒進行常規腦脊液檢查。因此，在臨床實踐中，尤其門急診可操作性低、依從性差［25］。國內針對兒童發熱風險分層標準的研究極少，尤其對于小嬰兒，目前我國尚未形成規范獨特的標準［26-27］。

隨著急性發熱小嬰兒SBIs 的流行病學變化，新的風險評估工具也不斷涌現。研究顯示，在過去的30 年中，總體急性發熱小嬰兒SBIs 發生率基本不變，但流行病學特征卻發生了顯著變化。以前，急性發熱小嬰兒發生SBIs 中細菌血癥占20%～30%，腦膜炎為0～14%，尿路感染為30%～55%［28］，而最近，單獨尿路感染占急性發熱小嬰兒發生SBIs 的主導地位（84%）或合并另一種感染（8.2%），孤立的菌血癥（6.3%）和腦膜炎（0.2%）顯著減少［6-7，25］。因此新型風險分層標準強調了尿液檢查的作用。其中序貫法，首先評估嬰兒的外觀，其次年齡和尿液分析，最后包括PCT在內的血液生物標志物，不包括腦脊液、血培養檢查，故侵入性小、簡便易行、實用性強。2016 年，GOMEZ 等［29］對其進行了前瞻性驗證研究（納入歐洲11家醫院的兒科急診科就診的2185例年齡≤90 天嬰兒），并與其他風險評估工具（羅切斯特標準或實驗室評分）相比，結果顯示序貫法可以較準確（敏感度92.0%、陰性預測價值99.3%）排除門急診的SBIs 發熱患兒。2019 年，兒科急診應用研究網絡（PECARN）發熱嬰兒工作組一項關于26 個急診科1821例＜60天急性發熱嬰兒的前瞻性觀察性研究［30］，推導并驗證PECARN 規則，以識別＜60 天急性發熱嬰兒發生SBIs 的低風險，該規則使用尿分析結果陰性、ANC≤4 090/μL（轉換為×109/L，×0.001）和血清PCT≤1.71 ng/mL 三個指標來識別SBIs 的低風險嬰兒。在驗證隊列中，該規則敏感度為97.7%，特異度為60.0%；1 例菌血癥和2 例尿路感染誤診，無細菌性腦膜炎被漏診。該規則包括三個容易獲得且客觀的變量，因此，對結果的解釋與醫生的經驗無關，此外盡管作者建議年齡＜28 d的嬰兒謹慎使用序貫法進行SBIs 風險分層，但并沒有限制規則應用年齡。隨后，西班牙進行的第一個獨立隊列［31］研究結果顯示，PECARN 臨床預測規則用于識別SBIs 低風險年齡≤60 d 發熱患兒的準確性，結果顯示，該規則適用于不明原因急性發熱的嬰兒時，準確性較低，尤其發熱病史短（＜6 小時），識別SBIs 敏感度和特異度分別為89.8%和55.5%，其中發熱＜6小時嬰兒中，敏感度更低（88.6%）。

4 新型生物標志物在急性發熱小嬰兒SBIs 預判中的應用

近年新型血清標志物不斷出現，其中降鈣素原作為一種新型急性相反應物，與細菌內毒素接觸后迅速增加，發病4h 后水平升高，發病6～8 h 水平達到高峰，可持續8～24 h。在歐洲，降鈣素原已常規用于預測發熱小嬰兒SBIs 風險，并顯示出較高準確性（如果PCT＞0.5 ng/mL，OR21.7），尤其在表現良好的急性發熱小嬰兒中的診斷準確性優于CRP［32］。國內專家共識［33］也指出，PCT＜0.05 ng/mL患高風險細菌感染的可能性極小，PCT 診斷SBIs 的臨界值為PCT＞0.5 ng/mL。PCT 的優勢在于感染早期出現，對細菌感染反應強烈，而病毒感染產生很少。

近年部分學者致力利用蛋白基因組學提高其識別能力。PRASHANT 等［34］通過多中心兒科急診，從1 883 例年齡＜3 個月的發熱患兒中隨機抽取276 例進行RNA 生物標記物檢測，結果顯示RNA 生物標記物診斷年齡＜3 個月的發熱患兒發生SBIs 的敏感度、特異度分別為87%和89%。一項前瞻性觀察研究［35］在納入1 002例急性發熱患兒的臨床資料后，其中211 例患兒年齡＜3 歲，開發了一種蛋白標記物組合，包括腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體、IFN-r-誘導蛋白-10和CRP，該標志物組合在區分細菌和病毒感染的準確度優于目前任何常規使用的臨床和實驗室參數組合。

綜上所述，目前尋找＜3 月齡急性發熱小嬰兒發生SBIs 的可靠預判指標仍是兒科臨床工作者面臨的難題和挑戰。體溫≥38.5 ℃的急性發熱小嬰兒發生SBIs 風險較高。明確病毒感染可降低急性發熱小嬰兒發生細菌血癥和細菌性腦膜炎的風險。羅切斯特標準、序貫法等發熱風險分層標準可對急性發熱小嬰兒SBIs 的風險進行分層，評估的準確度和特異度較高。血清降鈣素原、蛋白基因組學等新型標志物用于診斷急性發熱小嬰兒SBIs的準確度較高。