腸道菌群對自身免疫性甲狀腺疾病發病影響的研究進展

趙慧，梁梅花

哈爾濱醫科大學附屬第二醫院，哈爾濱150000

自身免疫性甲狀腺疾病（AITD）是最常見的由T細胞介導的器官特異性自身免疫疾病，以促甲狀腺激素（TSH）受體抗體（TRAb）、甲狀腺過氧化物抗體（TPOAb）和甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）陽性確診，主要包括橋本甲狀腺炎（HT）和Graves 病（GD）。AITD的發病機制仍未完全清楚，但是遺傳易感性、環境因素（包括營養因素）和免疫紊亂被認為與該病有關［1-2］。腸道是人體最大的消化和排泄器官，腸道菌群是存在于人體胃腸道內的正常微生物，由細菌、古細菌、真菌、病毒等組成。一個成年人的腸道內大概有1014個細菌，約為全身細胞總數的10倍，攜帶的基因大約是整個人類基因組的150 倍。腸道大量、多樣化的菌群與宿主構成了一個動態平衡的腸道微生態系統，調節包括免疫系統成熟和功能等多種生理過程并參與構成腸道黏膜屏障［3］。腸道菌群及其代謝產物通過與宿主基因組和機體免疫系統之間相互聯系、相互作用，直接或間接導致胃腸道和腸道外腫瘤及自身免疫性疾病［4］。因此，腸道菌群失衡會影響AITD的發生發展。現就腸道菌群對AITD發病的影響相關研究進展進行綜述。

1 AITD的腸道菌群變化

有研究表明，與健康對照相比，GD 患者的類桿菌屬數量升高、柔嫩梭菌屬數量降低，這在先前有關代謝性內毒素血癥引發肥胖和胰島素抵抗的文獻中也有報道［5］。柔嫩梭菌屬于抗炎共生菌，柔嫩梭菌屬數量下降是哮喘進展的主要誘因。相反，暴露于柔嫩梭菌屬有助于預防哮喘的發展［6］。GD 患者巴斯德菌科和普雷沃氏菌科數量明顯高于對照組，這與一項關于放療對婦科腫瘤患者腸道微生物群影響的研究一致［7］。還有研究表明，GD 患者韋榮球菌科明顯減少，而韋榮球菌科可以誘導T 調節免疫細胞［8］。GD 患者普雷沃菌屬和嗜血桿菌屬數量均升高。普雷沃菌屬對植物性食物的消化起著至關重要的作用，它也被證明可導致自發性脊柱炎、牙周炎、吸入性肺炎、腦和輸卵管卵巢膿腫［9-10］；嗜血桿菌屬亞型則在人類致命的慢性疾病發病（特別是腫瘤）中起重要作用，副流感嗜血桿菌屬能夠導致呼吸道、泌尿系統、生殖器、腦膜炎、肺炎及心內膜炎和關節炎等傳染病［11］。

ZHAO 等［12］發現，HT 患者的腸道菌群豐富性和多樣性高于健康對照組。HT 患者中厚壁菌門更豐富，而類桿菌門較少。這些發現與先前的一項研究一致，該研究報道腸易激綜合征（IBS）和多發性硬化癥（MS）患者的厚壁菌門數量顯著增加、類桿菌門數量顯著減少［13-14］；而且與IBS 一樣，HT 患者厚壁菌門與擬桿菌門的比率（F/B）可以反映疾病嚴重程度。HT 患者中糞桿菌屬、普雷沃菌屬、考拉桿菌屬豐度均下降。考拉桿菌屬可以產生短鏈脂肪酸，后者是腸上皮特有的營養和能量成分，可以保護腸黏膜屏障和減輕炎癥［15］。糞桿菌屬可以產生丁酸鹽，維持腸上皮能量代謝和細胞正常發育［16］。普雷沃菌屬與腸道中促炎TH17 極化減少、抗炎Treg 和（或）Tr1 細胞分化及抗炎代謝物的產生有關［17］。此外，在MS、肝細胞癌和1 型糖尿病等疾病中，普雷沃菌水平也有所下降［8，18］。因此，這些菌屬豐度降低可能導致HT 患者的腸黏膜屏障被破壞、腸道通透性降低、細菌及其代謝物移位，從而激活免疫反應。此外，ZHANG等［19］提出，腸道菌群的變化與甲狀腺疾病臨床指標具有相關性：卟啉單胞菌的增加與TSH 的升高呈正相關；游離三碘甲腺原氨酸的升高與鏈球菌的增加呈正相關，與乳酸桿菌的增加呈負相關；克雷伯菌的增加與低密度脂蛋白、TPOAb和TgAb的升高呈正相關。由此看來，AITD 對腸道菌群的豐富度和多樣性有顯著的影響，腸道菌群水平與甲狀腺疾病臨床指標的聯系進一步確定腸道菌群感染與AITD的發病密不可分。

2 不同腸道菌群感染對AITD發病的影響

感染因素與許多自身免疫性疾病的發生有關。腸道菌群紊亂是AITD發病的重要環境因素，不同腸道菌群對疾病發生發展起到不同的作用。多數研究聚焦于耶爾森菌（YE）、幽門螺桿菌（Hp）、乳酸桿菌、雙歧桿菌和分節絲狀菌（SFB）與AITD發病的聯系。

2.1 YE 與AITD 食欲亢進、上腹脹滿不適、腹瀉是GD 的主要消化道癥狀，已證實抗生素治療有效，提示GD 與腸道感染有關。YE 是一種革蘭陰性桿菌，具有嗜淋巴組織特性，在人淋巴組織中生長并引起侵襲性系統疾病，除侵襲小腸、結腸黏膜外，還可產生腸毒素，引起侵襲性和分泌性腹瀉。自20世紀70 年代以來，YE 的感染被認為與GD 的發病有關。并且YE 對GD 的影響不是通過遺傳或環境因素來發揮作用，而是作為一個獨立的危險因素影響GD的發生發展。一些研究者在感染YE 的患者血清中檢測到甲狀腺上皮細胞自身抗體，盡管不能排除這些抗體可能是天然存在的自身抗體的可能，但隨后發現大部分GD 患者也含有YE 抗體，提示YE 抗原與甲狀腺抗原存在交叉反應的可能［20］。后來，YE被發現與TSH 和TRAb 具有高度的結合位點。動物實驗顯示，YE包膜蛋白免疫后的小鼠可產生TRAb，這支持YE 與TSH 受體（TSHR）分子模擬的概念。同時，生物信息學分析報告，YE 外膜膜孔蛋白F 蛋白（ompF）和TSHR 之間存在序列同源性區域，能被TRAb 識別的抗原位于ompF 的190-197 位氨基酸，并且抗ompF 的多聚抗體顯示出具有TSAb 活性［21］。此外，BRIX 等［22］觀察發現，YE 感染可能會顯著增加GD 的發病率，其風險約增加5 倍，所以減少YE 感染率可能有助于減少或延緩GD的發病。

2.2 Hp 與AITD Hp 感染在世界范圍內廣泛存在，在發達國家人群中的發生率高達50%，老年人和男性的患病率更高，是導致胃炎、消化性潰瘍和胃癌的原因。有學者發現細胞毒素相關基因A（Cag-A）陽性的Hp 菌株與TPO 有相似的核苷酸序列。這些Hp 可以與甲狀腺抗原發生交叉反應，Hp 根除治療后，甲狀腺抗體的數量也會顯著減少［23］。有研究認為，攜帶Cag-A 的致病性Hp 菌株與GD 發病有顯著相關性，尤其是在甲狀腺功能亢進的GD 患者中明顯增加［24］。所以攜帶某些固定基因型的患者，在發生Hp感染情況下更加容易發生GD。對于Hp與HT發病的相關性，目前仍有爭議［25-26］。Hp 的檢測方法和HT 患者的甲狀腺功能狀態可能會對結果產生影響；此外，結果也會受到AITD 的發病機制中Th 亞群中Th1/Th2 平衡偏移的影響。GD 可能以Th2 型細胞因子介導的體液免疫為主，HT 可能以Th1 型細胞因子介導的細胞免疫為主。AITD 的不同免疫模式誘導了不同細胞因子的表達，如GD中主要表達IL-4、IL-5、IL-6、IL-10，HT中主要表達IL-2、IFN-γ和TNF-α。但結合多數研究結果，仍可認為減少Hp感染在一定程度上可以預防AITD的發生。

2.3 乳酸桿菌、雙歧桿菌與AITD 乳酸桿菌和雙歧桿菌作為典型的益生菌，具有生物屏障、營養、抗腫瘤、免疫增強、改善腸道功能、抗衰老等多種重要的生理功能。盡管乳酸桿菌和雙歧桿菌具有較好的應用安全性，但當一些因素（包括休克、腸外營養、腸上皮損傷、抗生素治療等）使腸道通透性增加時，這些菌種可以穿過腸上皮屏障進入腸腔，由于系統免疫不耐受從而成為潛在致病菌［27］。血清中雙歧桿菌和乳酸桿菌的特異性抗體的發現與人類體內已經建立的對共生菌群免疫耐受的現象相違背［28］。2011年，KISALEVA 等［29］明確提出了雙歧桿菌和乳酸桿菌菌株與人甲狀腺TPO 和Tg具有結構同源性，可以通過分子模擬和交叉反應觸發AITD。KISELEVA等［30］通過實驗進一步補充證明了此種同源性的蛋白質為α-1，6-葡萄糖。因此，在AITD 遺傳易感性條件下，慢性或急性腸道炎癥是雙歧桿菌和乳酸菌通過分子模擬機制誘導AITD 的易感因素。但是當避免上述腸道炎癥刺激后，益生菌混合物的使用就可以通過調節IL-10 表達來降低對自身免疫性疾病的易感性，例如1 型糖尿病和結腸炎［31］。通過口服表達特定自身抗原的益生菌從而控制腸道微生物群的組成有望治療這些自身免疫性疾病［32］。由此看來，探索益生菌對AITD的影響也有重要意義。

2.4 SFB 與AITD SFB 是一種革蘭陽性、厭氧、產孢子菌，存在于多種脊椎動物小腸內，屬于腸道共生菌，一般在宿主內環境穩定時緊緊定植于回腸末端。自身免疫性疾病（尤其是GD）的發病與CD4+T細胞亞群（Th1/Th2）失衡有關。SFB 定植提高了Th1 分泌IFN-γ 的水平，Th17 分泌IL-17、IL-22 的水平，以及小腸、結腸固有層淋巴細胞中Th 的數量。有研究者把單一定植SFB小鼠的糞便以口腔法感染不含SFB 的小鼠后，小鼠在回腸末端檢測到了SFB，并且在小腸固有層觀察到了Th17的強烈分化；當腸道內定植的SFB 越多，固有層檢測到的Th17 越多，而在固有層Th17 較少的腸道內則缺乏SFB 的定植［33］。其原因可能是SFB的定植促進了回腸末段血清淀粉樣蛋白A（SAA）的產生，SAA 激活腸道樹突細胞產生大量的刺激Th17 產生的上游因子（IL-6、IL-23），以利于Th17 的分化與成熟。Th17 作為一種新的CD4+T 細胞亞群，可參與體內的炎癥反應并且在自身免疫性疾病中發揮非常重要的作用。比如由于SFB 定植引起Th17 增多使得活化的B 細胞產生抗類風濕因子的相關抗體，并導致類風濕關節炎發生。SFB 的定植密度越高，其定植部位的Th17 及其細胞因子IL-17、IL-22 就會相應增加，參與自身免疫性疾病的發病。而且SFB所誘導產生的抗菌肽也可以破壞敏感宿主的免疫穩態，造成對自身抗原的攻擊，介導自身免疫疾病的發生［34］。目前對于SFB 定植引起Th17介導的GD的相關致病模式還沒有明確的結論，但是Th17 和AITD 共同涉及包括IL-23/IL-17 炎癥軸在內的一個巨大的細胞因子網絡，SFB 定植與AITD的發生發展關系密切。

綜上所述，腸道菌群與AITD 之間存在明顯關聯。腸道菌群的組成和代謝物影響AITD發生、發展的方方面面，而全身炎癥本身也可引起腸道菌群失衡。因此，通過改變腸道微生物群，有可能改善AITD 患者的預后。臨床上的糞便微生物群移植（FMT）是一種引入健康捐贈者的腸道微生物群以重建腸道穩定微生物群落的方法，該法既往用于治療艱難梭菌感染及潰瘍性結腸炎、干燥綜合征、類風濕關節炎等自身免疫性疾病。FMT 改變腸道微生物群組成后，可以降低TNF、IL-1β 和IFN-γ 等促炎細胞因子水平，并激活不同的免疫介導途徑，啟動腸內穩態恢復［35］。因此，在AITD 引起腸通透性增加后，FMT 有望通過重塑腸道微環境，改善區域免疫系統功能，矯正免疫穩態，但前提條件是需要進一步研究來驗證腸道菌群是觸發AITD 的表觀遺傳因素的假設。