無不典型性子宮內膜增生分類診斷標準及治療進展

邱世康，姜慧慧，李長忠

1 山東大學附屬省立醫院婦科，濟南250012；2 青島大學青島醫學院

子宮內膜增生（EH）常被認為是子宮內膜癌（EC）的癌前狀態，其特征為內膜組織細胞體積增大，結構改變，子宮內膜腺體與間質的比例大于1∶1［1］。WHO在2014年的新分類標準根據是否存在不典型細胞將EH 分為無不典型性增生和不典型增生，其中無不典型性EH 較為常見［1-2］。研究顯示，EH患者可能常因刮宮取材出血過多或病理固定、切片錯誤以及分類診斷標準不同而發生誤診，特別是因過度診斷而進行了不恰當治療。事實上無不典型性EH 患者中，浸潤性癌的發生非常罕見［3-4］，絕大多數的無不典型性EH 對激素治療反應良好，因此可選擇藥物或手術治療以避免子宮切除。故明確EH的分類診斷標準從而選擇合理的治療方式是EH 診療的關鍵。本文對無不典型性EH 的最新分類診斷標準及治療方法進行綜述。

1 分類診斷標準

WHO起初對EH的分類僅基于細胞是否存在不典型性，而未考慮腺體結構的復雜性。隨后有研究發現，無不典型性EH 患者腺體結構的復雜性對其進展為癌的風險有影響。存在復雜性腺體結構的無不典型性EH 進展為癌的風險顯著升高［5］。因此認為復雜性無不典型性EH 可能是較低危的癌前病變，而非良性病變。

1.1 WHO 的多重分類 WHO 于 1994 年根據腺體結構的復雜性和細胞學的不典型性重新對EH 進行了分類，定義了四類EH 即簡單的無不典型性EH（SEH）、復雜的無不典型性EH（C-EH）、簡單的不典型EH、復雜的不典型EH。而在2003 年的修訂中因簡單的不典型EH 在病理上是否存在有爭議將其刪除，形成了S-EH、C-EH 和不典型增生（A-EH）的三重分類［6］。

1.2 子宮內膜上皮內瘤變（EIN）系統分類 EIN 診斷標準也同時使用。EIN 系統基于形態學和分子層次研究，考慮了病變的惡性潛能。EIN 系統考慮腺體擁擠程度、病變直徑＞1 mm 和子宮內膜細胞異形性等因素，將EH 分為三類：良性EH（多克?。o明顯不典型性的EIN（癌前病變，但癌癥風險較低）、有不典型性的EIN（癌前病變，但癌癥風險較高）［7］。多種分類診斷系統的并行使用造成了臨床診斷EH 的混亂，出現了對無異型性的增生進行子宮切除或對不典型增生給予內分泌治療等不合理治療方式。

1.3 WHO 的雙重分類 WHO 在 2014 年提出了EH 的雙重分類，將其簡化分為“無不典型性EH”和“不典型性EH”［2］。其目的不僅是規范當前使用的分類診斷標準，還反映了病變在分子遺傳學層次的改變，即雙重分類認為無不典型性EH 未表現出相關基因的改變故為良性病變。但有研究指出，EIN系統反映EH 進展為癌的敏感度更高［7］。研究發現，B 淋巴細胞瘤2 基因和成對盒2 基因在不同EIN 分型的 EH 中表達水平有明顯差異［8］，這提示 EIN 標準下EH 與EC 的相關性似乎比WHO 標準更好。可以推測WHO 分類和EIN 系統之間存在差異的主要原因是“復雜的無不典型EH”的分類。部分C-EH病變與鄰近子宮內膜細胞學差異小，其細胞無明顯的不典型性，但存在病變范圍＞1 mm、腺體擁擠等特征，即按WHO分類為良性病變，而按EIN 分類為癌前病變。這或許解釋了EIN 系統具有更高的靈敏度的原因。上述研究表明，部分C-EH 分屬為“低?！钡陌┣安∽?，其進展為EC的風險增加了近5倍［9］。因此，對選擇保守治療的患者應進行EIN 系統分類來幫助決定具體隨訪方案；而在計劃子宮切除的病例中，WHO 分類似乎更利于嚴格把握手術指征以降低子宮切除率。綜上所述，應根據臨床實際選擇合理分類，從而對無不典型性EH 患者進行更有針對性的管理。

2 治療

S-EH 的癌變率為1%，C-EH 則大于3%，進展時間約為10年。因此合理治療無不典型性EH 對預防EC 至關重要［10］。目前主要的治療手段包括對癥處理、激素治療和手術治療。大多數無不典型性EH患者經激素藥物治療都能得到緩解，但體質量增加、情緒波動、痤瘡、閉經、不良血管反應及生育限制等不良反應尤其突出。手術治療引起的出血、感染等嚴重并發癥同樣不容忽視。因此選擇合理的治療方案非常重要。

2.1 藥物治療 多數臨床指南建議將孕激素治療作為無不典型性EH 的一線治療方案［11］。其缺點包括上述全身性不良反應及陰道出血，其在使用高劑量口服制劑時更為明顯。研究還指出，孕激素可能導致子宮內膜變薄，恢復子宮內膜厚度可能需要相當長的時間［12］，這使得有生育計劃的患者難以接受。

口服避孕藥（OCPs）療法已被廣泛應用于EH 的治療。研究證實，OCPs 可有效降低無不典型性EH患者發生EC的風險。此外OCPs治療的各種嚴重并發癥，如血栓事件、中風或膽囊疾病等，在健康年輕女性中罕有研究，其他雌孕激素常見不良反應通常癥狀較輕且具有自限性［13］。因此，OCPs可以作為年輕女性無不典型性EH的合理治療選擇。

新型合成孕激素治療無不典型性EH 的方案較多，但由于各種不良反應的存在，合理選擇其類型及治療方案目前存在爭議。地諾孕素（DIE）是新一代口服孕激素，可用于治療子宮內膜異位癥。有研究稱在宮腔鏡手術前應用DIE兩周可使子宮內膜明顯變薄，故該研究認為DIE 同樣可以治療異常子宮內膜增生性疾?。?4］。此外，有研究表明DIE 還可以通過減少細胞周期蛋白D1的表達來抑制EC細胞的增殖［15］，這對治療無不典型性EH 及減少其惡變有重要意義。關于DIE 的不良反應方面，較其他合成孕激素具有更低的靜脈血栓風險。

研究發現，合成孕激素可能會在人體固有的抗鹽皮質激素和雄激素的作用下在治療中發生更多的不良反應。利奈孕酮（LYN）是一種新型人工合成孕激素，目前尚未大規模應用于EH 的臨床治療。有研究比較了應用微粒化黃體酮（MP）和LYN 方案治療子宮內膜病變的有效率和機體代謝情況。結果顯示，兩組治療有效率無明顯差異，但LYN 組的子宮內膜消退率優于MP 組。亞組分析發現，LYN 方案在45 歲以上的患者中有效率及內膜消退率更優［16］。因此，LYN 可能較適合應用于絕經前年齡在45歲以上的無不典型性EH 患者，并能更好地控制子宮內膜厚度。不良反應方面，兩組在治療3 個月后體質量指數、總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、纖維蛋白原水平均無明顯差異，其余不良反應發生率類似，這說明LYN 在不良反應方面比起天然孕激素并無明顯劣勢。

口服孕激素治療的不同用藥方法可能影響藥物不良反應的發生率。將無不典型性EH 患者隨機分為兩組進行醋酸甲羥孕酮（MPA）口服治療，實驗組周期性口服MPA 15 mg，對照組則持續性口服相同劑量。6個月后，周期性口服MPA組EH消退率同持續性口服MPA 組無明顯差異；但持續性口服MPA組惡心、痤瘡和月經變化等不良反應發生率明顯高于對照組［17］；此外，周期性用藥方案的患者接受度也明顯更高。這說明根據患者身體情況及依從性選擇合理用藥方案有利于提高無不典型性EH 的療效，并減少不良反應的發生。

左炔諾孕酮宮內緩釋系統（LNG-IUS）是一種T型塑料框架的宮內節育系統，常用于避孕、治療月經過多、痛經以及在雌激素補充治療過程中預防EH。LNG-IUS 可每日直接向宮腔內釋放左炔諾孕酮20 μg，從而在保證宮腔內有效藥物濃度同時維持極低的血藥濃度。有研究比較了MPA、炔諾酮（NET）及LNG-IUS對無不典型性EH的治愈效果和不良反應。結果表明LNG-IUS 組有效率最高，為66.7%，MPA及NET 組有效率分別為為36.7%、40.0%。不良反應方面，MPA 組及NET 組均出現了少數腹脹、惡心等全身不良反應，而LNG-IUS 組未發生上述不良反應［18］，這可能得益其極低的血藥濃度。臨床經驗也已證實LNG-IUS 是治療無不典型性EH 的最便捷、高效的方案［19］。LNG-IUS 同樣存在缺點，其治療效果明顯受其在宮腔內位置的影響，如果植入后出現下移或脫離則可能直接導致治療失敗。

除孕激素外，一些內分泌治療藥物對子宮內膜增生性疾病同樣有效，來曲唑是新一代芳香化酶抑制劑，為人工合成的芐三唑類衍生物，來曲唑通過抑制芳香化酶，使雌激素水平下降，從而消除雌激素對腫瘤生長的刺激作用。一項研究比較了口服來曲唑和醋酸甲地孕酮治療圍絕經期女性無不典型性EH的療效和不良反應。實驗組接受2.5 mg 來曲唑口服治療2 個月，對照組同期應用40 mg 醋酸甲地孕酮，結果表明兩組有效率無明顯差異，但來曲唑組不良反應發生率明顯低于甲地孕酮組［20］。這說明應用來曲唑治療無不典型性EH 有效率同合成雌激素類似，但不良反應要明顯減少。

研究證實，二甲雙胍可用于治療腫瘤，胰島素可能對子宮內膜有直接的促有絲分裂作用，也可通過抑制孕酮作用于子宮內膜促進其增生。二甲雙胍作為胰島素增敏劑可以抑制其對子宮內膜的影響，這提示二甲雙胍對子宮內膜增生性疾病可能有效。有研究比較了二甲雙胍與甲地孕酮治療無不典型性EH的療效，結果顯示二甲雙胍組和甲地孕酮組的有效率分別為81.8%、60.0%［21］。多囊卵巢綜合征是育齡期婦女最常見的內分泌紊亂疾病，其多伴有胰島素抵抗和高胰島素血癥，可以刺激子宮內膜細胞增殖［22］。二甲雙胍除可以降低內源性高胰島素血癥外，還可激活單磷酸腺苷活化蛋白激酶來抑制細胞蛋白質的合成，最終抑制細胞生長［23］。因此，當存在高胰島素血癥、糖尿病等代謝紊亂疾病及僅用孕激素效果不足或存在孕激素應用禁忌的情況下，二甲雙胍可能是一種逆轉EH病變的替代方案。

2.2 手術治療 子宮切除術是治療無不典型性EH引起嚴重子宮出血的常用手術方案。但手術引發的嚴重并發癥以及較高的社會經濟成本使得患者更傾向于選擇一種侵入性較小的治療方案。即便是絕經多年的患者，在充分告知其不同治療方案有效率存在差異后，大多仍希望保留子宮而選擇保守手術治療，臨床中常用的方法即子宮內膜消融術。

子宮內膜消融術和LNG-IUS植入是目前除子宮切除外治療無不典型性EH 引起子宮出血的最常見方案。有研究稱，近60%的患者在接受LNG-IUS 治療后的5 年內因出血、疼痛或全身性孕激素不良反應而放棄。這使得子宮內膜消融術擁有不可替代的地位［24］，子宮內膜消融旨在破壞、移除子宮內膜組織。與子宮切除術相比，消融術具有手術時間短、住院時間短、恢復快等明顯優勢，手術滿意率可達90%［25］。目前最常用的非宮腔鏡子宮內膜消融術即雙極射頻阻抗控制子宮內膜消融術（NovaSure）。但由于術后子宮內膜可能出現殘留，該技術導致部分患者在術后幾年內反復出現子宮出血或痛經，從而需要重復宮腔鏡檢查或子宮切除［26］。有研究表明，宮體寬度大于4.5 cm、宮腔長度大于6 cm、面積大于25 cm2、手術持續時間小于93 s 是子宮內膜消融術失敗的影響因素［27］。消融裝置的最大長度和寬度分別為6.5、5 cm，過大的宮腔可能在宮底或宮體兩側殘留未經消融的內膜，從而導致術后持續性子宮出血和疼痛。因此，術前應進行超聲評估以選擇合適的治療方案。

研究發現，部分患者在接受NovaSure 治療后出現了子宮腺肌?。?8］，這可能與消融后子宮內膜的遷移和再生相關。對此，一項研究稱，NovaSure 聯合LNG-IUS 方案可有效解決醫源性誘發子宮腺肌病，并減少術后子宮出血的發生。該研究發現在消融術后 6、12、24 個月，NovaSure 聯合 LNG-IUS 組的閉經率分別為78.05%、85.37%、87.80%，明顯高于單用NovaSure 組［29］。其原因為消融后LNG-IUS裝置可與子宮肌層緊密接觸，從而使左炔諾孕酮直接釋放到深部子宮肌層的異位腺體中。另有研究認為，痛經可能導致子宮內膜消融術失敗，有痛經癥狀的患者手術失敗率比無痛經患者要高3 倍［30］，其原因可能是消融前已經存在的異位腺體引起內膜再生。因此，對于月經過多或痛經等易發子宮腺肌病的患者，尤其推薦NovaSure和LNG-IUS聯合應用。

無不典型性EH 的臨床診斷和治療共識正在逐漸形成，應根據臨床實際情況合理分類，從而對無不典型性EH 患者進行更有針對性的管理。在實際選擇治療方案時應尊重個體化原則，充分考慮患者病變特征以及依從性、社會經濟因素等，合理選擇治療方案。對于EH 的內分泌治療及消融術治療等方案的有效性及不良反應需要研究者進行更多樣本的臨床試驗。