糖尿病性黃斑水腫診治進展

張傳鶴 ，李志偉 ，王玉 ，3

1 濰坊醫學院臨床醫學院，山東濰坊261053；2 濟南愛爾眼科醫院眼底病科；3 濟南市第二人民醫院眼科

糖尿病性黃斑水腫（DME）通常指黃斑中心凹兩個視盤直徑范圍內的視網膜增厚，屬于糖尿病性視網膜病變（DR）的范疇，是糖尿病的并發癥之一，可導致糖尿病患者的中心視力受損［1-2］。而高血糖是DME 的主要危險因素，持續性高血糖影響多種血管活性因子，使糖尿病患者的視網膜結構和功能發生變化。研究表明DME 的發病機制與血管生成、炎癥和氧化應激有關［3］。血管內皮生長因子（VEGF）是引起 DME 的重要內源性介質，VEGF 的激活可促使視網膜內皮細胞增殖和白細胞遷移，增加血管的通透性，導致液體滲漏和新生血管形成［4］。DME 的傳統治療方法是激光光凝和玻璃體切割術，而如今，抗VEGF 藥物在治療黃斑水腫方面有顯著效果［5］?，F就DME 的影像學診斷及治療方法進展進行綜述。

1 診斷方法

1.1 眼底熒光素血管造影（FFA） FFA 是確診視網膜血管疾病的金標準［6］。FFA 可以幫助識別各種血管改變，如視網膜毛細血管無灌注區、毛細血管擴張、中心凹無血管區增大以及新生血管的生成等。因為FFA 允許染料滲漏和聚集，所以可快速評估視網膜血管的變化，而其中一些改變可能會在常規眼底檢查中被遺漏。FFA是區分視網膜內微血管異常和其他部位新生血管的重要工具［6］，有助于區分DME 的局灶性和彌漫性滲漏，評估黃斑的健康狀況和黃斑缺血的嚴重程度，其缺點是不能測量視網膜厚度。

1.2 光學相干斷層掃描（OCT）、光學相干斷層掃描血管成像（OCTA） OCT作為一種非侵入性檢查，可以提供視網膜尤其是黃斑區的形態信息，反映DME患者黃斑結構的改變，這種改變通常與患者的主觀視覺功能相關。OCT提供視網膜微結構的橫斷面圖像，能夠在臨床出現癥狀之前測量視網膜厚度并識別DME。隨著OCT 技術的發展，其中各種參數（如黃斑中心凹厚度、視網膜神經纖維層及脈絡膜厚度等）為DME 新的監測和治療策略創造了框架，且對DR 的發病機制提供了新的見解。研究表明，DME的發病機制主要集中在血-視網膜屏障的破壞上，然而通過增強深度成像OCT 和掃頻源OCT 顯示脈絡膜這一技術，為研究DR 患者的脈絡膜生物標志物奠定了基礎［7］。基于 OCT 成像技術，OTANI 等［8］將DME 分為三種主要類型，即漿液性視網膜脫離、囊樣黃斑水腫和彌漫性視網膜增厚。之后，PANOZZO等［9］擴展了這一分類，使用更精確的附加標準來描述這三種黃斑水腫類型。

OCTA 是一種新的基于OCT 的血管成像技術，可分層顯示視網膜神經叢，量化微血管參數，并將其與功能和形態學數據相關聯，這些是FFA 做不到的。ATTAALLAH 等［10］發現，OCTA 可用于預測視力的演變和監測治療反應［10］。OCTA 可對視網膜血管層進行無創性、個體化的研究，精確勾畫出非血管區和血管區，并計算各種血管參數。通過對新發現的生物標記物及其與已知生物標記物的聯系進行分析，為DR和DME的發病機制、早期診斷和監測提供新思路［7，10］。

1.3 微視野 微視野檢查是將眼底成像和自動視野檢查結合在一起的技術，可以實現解剖和功能的關聯。有關DME 的治療通常是以形態學改變為指征，然而就患者而言，他們更為關注的是視功能的好轉。中心視力很難為DME 的診療提供完整的視功能信息，與視力相比，視網膜敏感度更能準確量化黃斑區視功能狀態，是評價視力的最佳指標之一。DME 患者視網膜厚度與光敏感度之間存在一定聯系［11-12］，即視網膜增厚的區域光敏感度下降，這些研究均得益于黃斑區微視野檢查的高精確度。MP-1微視野計及最新一代產品MP-3 微視野計可以更精確評估黃斑功能，測量視網膜敏感度和固視穩定性［11］。同時，它們都可以自動或手動評估特定區域視網膜敏感度，以評估該區域的視網膜功能。MALAGOLA 等［12］在利用微視野計評價 DME 患者黃斑區功能時發現，DME 患者黃斑區平均光敏感度低于正常眼，分析其原因，可能是與視錐細胞排列和結構的改變以及光感受器細胞的丟失有關。使用微視野檢查來評估中心視功能可為醫生提供更多有用的信息，這對DME的治療起到關鍵作用。

1.4 人工智能（AI） 隨著計算機硬件和軟件的發展，人工智能在醫學研究領域的應用愈加廣泛。深度學習（DL）算法是一種新的基于人工智能的自動圖像分析方法，可以評估大量數據。研究表明，視網膜內液和視網膜下液與DME 密切相關，自動和客觀的量化對于深入了解疾病及客觀評估治療效果至關重要［13］。KERMANY 等［14］基于 11 349張OCT圖像開發的DL 模型在診斷DME 方面實現了較高的準確性（準確率為98.2%）。另一個基于128 175 張視網膜眼底彩照開發的DL 算法在診斷DME 方面實現了較高的敏感性。因此，人工智能在協助DME 患者治療的臨床決策中有巨大潛力［15］。未來，DL模型可通過減少分析視網膜圖像所需的時間來提高醫療資源匱乏的偏遠地區的眼科診療水平。

2 治療方法

2.1 藥物治療

2.1.1 抗VEGF 治療 研究發現，VEGF 在水腫和滲出的啟動及擴散環節起到了關鍵作用。研究表明，缺氧可使VEGF水平上調，DME患者的玻璃體和房水中VEGF水平升高，并且VEGF水平的高低與黃斑水腫的嚴重程度顯著相關［4］。進一步研究發現，以VEGF 為靶點的玻璃體腔內藥物在治療黃斑水腫方面有效，此后DME 的標準治療方式逐漸轉變為抗VEGF藥物治療，而不再使用局部光凝治療［5］。首次應用貝伐單抗作為抗VEGF 藥物主要基于較小型的臨床試驗，其中包括已經行其他治療的DME 病例［16］。南美的一項研究評估了單純行玻璃體內貝伐單抗注射治療、聯合格柵樣激光光凝或單純激光光凝治療的彌漫性DME 患者24 個月后的視網膜解剖和功能變化，證實貝伐單抗在平均注射5.4 針后有持續的功能和解剖學好轉。從基線到24 個月的隨訪期間，三組患者的最佳矯正視力均有提高，黃斑中心凹厚度也下降；其中單獨使用貝伐單抗的功能改善明顯好于單獨使用激光光凝；此外，與單純激光治療和兩者聯合使用相比，單獨使用貝伐單抗時黃斑中心凹厚度的減少更為明顯［17］。

目前，有三種抗VEGF藥物可用于治療DME，分別為貝伐單抗、雷珠單抗和阿柏西普［18］。大量前瞻性隨機臨床試驗顯示，雷珠單抗和阿柏西普對于DME 患者有著顯著的功能和形態學改善，明顯優于其他治療方案。但激光治療仍可以考慮與抗VEGF治療相結合，作為一種額外的治療手段，應在抗VEGF 治療開始 6 個月后以延期的方式進行［18］。近年來，有學者針對基線視力良好的DME 患者進行了一項研究，將702例患者隨機分為阿柏西普組、激光光凝組和觀察組進行初步治療，發現這3組患者2年后視力下降差異無統計學意義。在上述三組中，視力下降≥5 個字母數的比例近似。在該類患者中如若無視力惡化，隨訪觀察可能是一種合理且可接受的策略［19］。

2.1.2 類固醇治療 雖然抗VEGF 治療已廣泛應用于DME，但是對單獨使用抗VEGF 治療效果差的患者臨床并不少見。因此，對黃斑水腫病理生理學中其他獨立于VEGF 的潛在靶點已經著手研究，發現DR 患者房水中一些炎性細胞因子水平升高，且與視網膜病變的嚴重程度存在一定的相關性。皮質類固醇能抑制這些炎性介質且有一定的抗VEGF 活性，能抑制白細胞的聚集，穩定和重建血視網膜屏障，而抗 VEGF 治療僅抑制 VEGF 本身［20］。目前用于治療DME 的類固醇藥物主要包括曲安奈德、地塞米松和氟輕松，這些藥物的優勢在于高效力、高選擇性以及較低的釋放率，可在玻璃體和視網膜內達到足夠高的濃度，并在黃斑區起到治療作用。不同類固醇對改善視力和降低視網膜厚度有一定的作用［21-22］。在0.7 mg 地塞米松植入劑組中，22%的患者視力提高超過15個字母數，與假注射組的12%相比，差異有統計學意義［21］。FAME 研究發現，與假注射組相比，接受氟輕松治療的患者視力改善超過15個字母數的比例有很大提升［22］。

2.2 激光治療 激光治療是DME的傳統治療方法，局灶光凝和格柵樣光凝都在中心凹500～3 000 μm進行，并且需遠離視乳頭邊緣500 μm［23］。局灶光凝是為了治療滲漏的微動脈瘤，會導致輕微的灰白色灼傷，但不一定引起微動脈瘤變暗或變白；格柵樣光凝主要應用于彌漫性滲漏和無灌注區［24］。雖然激光治療有效，但激光灼傷范圍會隨著時間的推移而擴大，潛在地影響黃斑中心凹，繼發中心視力喪失、中心暗點和色覺改變。為了避免并發癥，開發了改良的早期治療糖尿病視網膜病變研究激光治療技術，采用50 μm 大小的光斑和50～100 ms 的燒灼持續時間。這是目前DME 激光治療的首選技術，尤其是局灶光凝治療小面積的視網膜增厚，威脅但不影響黃斑中心凹。對于黃斑水腫的局灶性和格柵樣光凝以及全視網膜光凝，補充藥物治療可提供更持久的效果［25］。

閾值下微脈沖激光（SML）是一種新的技術，現已被引入臨床，并且被認為是DME 激光光凝的替代方案。與連續波不同，SML 不會改變視網膜的解剖結構，避免了傳統光凝的典型灼傷效應。閾值以下577 nm 的黃色微脈沖激光與810 nm 的激光相比，黃色微脈沖激光被位于黃斑內外叢狀層的葉黃素吸收的最少，而更容易被色素上皮層中的黑色素吸收，并且色素上皮層才是治療的主要目標［26］。ABDELRAHMAN 等［27］進行了一項前瞻性隨機對照研究，對SML 與玻璃體內注射雷珠單抗治療DME 的視網膜解剖和功能改變進行比較，在結構上，兩組患者的黃斑中心凹厚度和黃斑平均體積都有非常顯著的減少，雷珠單抗治療組中，這兩個參數的降低幅度更明顯；在功能上，兩組患者的最佳矯正視力均較基線有顯著提升，雷珠單抗治療組較SML 組改善更明顯。SML 可能會在未來的DME 治療中發揮重要作用，特別是在與抗VEGF 相結合的情況下，SML 可能有助于減少抗VEGF藥物的注射次數［27］。

2.3 手術治療 玻璃體被認為是糖尿病患者黃斑水腫的原因之一。20 世紀90 年代，玻璃體切割術（PPV）開始用于治療 DME［28］。目前，DME 的主要手術方式為單純玻璃體切除或聯合內界膜剝除術。通過自發性玻璃體后脫離或PPV 解除黃斑的機械牽引后，黃斑水腫較前減輕。玻璃體切除改善DME 的機制尚不清楚，可能的機制包括黃斑機械牽引的減少，增加玻璃體腔的氧合和改善血管生長因子的擴散等［29］。缺氧可導致 VEGF 上調和血-視網膜屏障破壞，PPV增加了視網膜內表面的氧氣濃度，氧分壓升高可減輕糖尿病引起的視網膜缺氧，減少視網膜毛細血管滲出，減輕 DME［30］。LEWIS 等［28］首次研究PPV對糖尿病患者的影響，他們治療的10例DME患者中有9例在PPV 術后視力有所改善。糖尿病黃斑囊樣水腫患者PPV 術后黃斑周圍微循環較術前明顯增加，且與視力改善有顯著相關性［31］。對于是否聯合內界膜剝除術，還存在爭議［32］。研究表明，與單獨玻璃體切割術相比，增加內界膜剝離可能會降低視網膜厚度，但對視功能的改善尚未發現［32］。需要注意的是，術者常使用吲哚菁綠來幫助剝離內界膜，這種藥物被認為與視網膜毒性有關，在理論上，使用該藥物時可能會對治療結果產生負面影響。與其他方法相比，PPV 在治療DME 中的作用仍然不確定，因為在長期、大量的隨機臨床試驗的背景下，潛在的益處和風險還不是很明確［33］。非隨機對照試驗表明，那些合并玻璃體黃斑牽引的患者，可能會從手術干預中受益，對于沒有明顯牽引的彌漫性DME，玻璃體切割術的療效有限［34］。

綜上所述，DME 的診斷和治療在最近幾年有了顯著的進展。抗VEGF 治療已成為DME 的一線治療方式，而激光、類固醇和玻璃體視網膜手術也在DME 治療中起到很大作用。然而，仍存在效果不理想、治療負擔重和社會經濟成本高等問題。如何早期診斷DR，開發療效更好、持續時間更長、成本效益更高的治療方法至關重要。