針刺治療高血壓靶器官損害機制的研究進展

李波漩,孟祥剛,杜宇征

(天津中醫藥大學第一附屬醫院,天津 300381)

高血壓是一種慢性非傳染性疾病,在我國有三低三高的特點,即知曉率低、治療率低、控制率低和患病率高、致殘率高、病死率高[1-2]。根據世界衛生組織統計數據顯示,2012年全球高血壓并發心腦血管疾病死亡人數為 940萬,已成為影響全球疾病負擔的首要危險因素。隨著病情的發展,高血壓可引起嚴重的腦、心、腎、血管等靶器官損害,引發腦卒中、心力衰竭、腎功能衰竭、動脈硬化等并發癥。高血壓病的首要治療目標是血壓達標,但靶器官損傷危害大,程度重,亟待引起臨床醫生和患者的重視。針刺作為一種綠色、有效的中醫療法,在輔助西藥治療高血壓方面得到廣泛應用,多項研究報道[3-4]針刺治療高血壓靶器官損傷效果顯著。本文通過對近年來針刺治療高血壓靶器官損傷機制的國內外研究進行綜述,旨在探討針刺治療高血壓靶器官損傷的作用機制,以更好地指導臨床治療。

中醫學認為人體是一個有機的整體,各臟腑在生理病理方面相互聯系、相互影響,故高血壓病與各靶器官損傷之間并不是完全獨立的,在病理機制及治療方面均存在千絲萬縷的聯系。高血壓病屬中醫學“眩暈”“頭痛”等范疇[5],其發生常與情志失調、飲食失節、內傷虛損等因素有關。王清海[6]認為,高血壓病屬中醫學“脈脹”?！靶闹魃碇}”,心、脈、血三者密切相連,血脈不和則發為“脈脹”。楊傳華等[7]提出“氣-血-脈”系統,從“血脈理論”作解高血壓病?！懊}是主體,氣血是物質基礎”,氣血傷則脈病。石學敏院士立足于氣血,提出“氣海”理論[8],認為高血壓的基本病機為“氣海失司,營運失調”,其病理基礎是臟腑功能失調,肝腎虧虛,脾失健運,氣血運行失調。

1 針刺治療高血壓腦神經功能損傷

高血壓是卒中的首位危險因素,腦出血是高血壓最常見最嚴重的并發癥。歐洲一項 meta分析[9]表明,高血壓患者通過降壓治療,可使卒中發生風險減少36%。針刺可顯著降低缺血再灌注損傷,介導神經細胞代謝及炎癥反應,有效保護神經元與腦血管損傷。

1.1 針刺與缺血再灌注損傷

目前發現,針刺治療通過抗氧化應激[10],抑制炎癥反應[11]、細胞增殖等機制,有效改善腦缺血再灌注的嚴重程度。研究[12]表明,針刺通過介導星形膠質細胞增殖,減輕缺血再灌注損傷。有學者[13]發現,針刺通過下調高血壓大鼠(Spontaneously Hypertensive Rats, SHR)中樞神經軸突生長抑制因子的表達,減少缺血再灌注導致的細胞凋亡,促進細胞信號轉導。該團隊的另一項研究[14]表明,電針能顯著下調高血壓卒中大鼠缺血半暗帶神經黏蛋白的基因表達水平,減輕缺血組織中神經元損傷并促進軸突生長。

1.2 針刺與神經細胞代謝

針刺通過調節神經細胞代謝,減輕卒中后神經損傷。研究[15]表明,針刺通過抑制糖原合成酶激酶基因表達,促進腦出血大鼠神經干細胞增殖分化,恢復神經功能。此外,針刺通過提高腦組織自噬蛋白表達,激活腦組織自噬系統,減輕腦出血后繼發性腦損害[16]。

1.3 針刺與腦組織炎癥反應

高血壓被認為是一種輕度炎癥狀態,Toll樣受體4(TLR4)與高血壓炎癥反應及腦細胞損傷密切相關[17]。研究發現,針刺可顯著降低TLR4表達水平及腫瘤壞死因子、白細胞介素-6含量,降低炎癥因子產生,減輕炎癥反應[18]。另外,針刺降壓通過介導TLR4參與的炎癥反應,影響腦源性神經營養因子代謝,減少細胞凋亡,對下丘腦產生保護作用[19]。

2 針刺治療高血壓心臟損害

高血壓是心血管事件的獨立危險因素,心力衰竭與血壓水平密切相關,長期高血壓可導致左心室肥厚并進展至心力衰竭。一項納入61項研究的meta分析[20]表明,高血壓與心血管死亡率直接相關。Framingham心臟研究[21]通過對8 229名患者25年的隨訪發現,高血壓患者心力衰竭風險顯著提高。針刺改善高血壓心臟損害的關鍵在于通過改善血壓以降低周圍阻力,逆轉心肌肥厚,并通過減少心肌損害因子的產生、抑制炎癥反應等,保護心肌組織。

2.1 針刺與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)

RAAS是調節血壓、維持心肌正常結構功能的重要通路,針刺通過調節該系統興奮性降低血壓,減少心血管損傷。研究顯示,針刺通過降低血管緊張素轉換酶Ⅱ(Ang Ⅱ)水平,影響RAAS系統活性,抑制心室重構,減輕SHR心肌肥厚的程度;另外,針刺可降低一氧化氮(NO)水平,提升血漿內皮素-1(ET-1)水平,調節血管舒縮功能以保護心血管[22-23]。

2.2 針刺與心肌細胞損傷

長期高血壓引起心肌細胞纖維化、自噬及凋亡,導致心肌肥厚及心肌損傷[24]。研究[25]表明,針刺通過調節 PI3K/Akt/mTOR信號通路,抑制 SHR心肌肥厚的發生。也有研究[26]發現針刺通過改善心肌細胞抗氧化能力,減少心肌細胞凋亡。此外,針刺可顯著降低心肌細胞自噬相關蛋白水平[27],減少心肌纖維斷裂及炎癥反應,降低左心室組織損傷情況[28]。

2.3 針刺與心肌細胞基因表達

高血壓病變造成心肌組織形態改變,心肌細胞多種基因與此密切關聯[29]。針刺可改善SHR心血管內皮細胞的功能,有研究[30]揭示其機制與心肌Ⅰ、Ⅲ型膠原mRNA的表達水平下降有關,針刺通過調節SHR神經內分泌網絡,維持心肌彈性,延緩心臟代償期進展。也有研究[31]發現針刺可顯著下調高血壓前期大鼠心肌細胞鈣衛蛋白、硫氧還蛋白基因表達水平,對心肌細胞產生保護作用。

3 針刺治療高血壓腎損害

高血壓患者由于腎臟細動脈和小動脈硬化,造成腎單位長期缺血,導致腎小球纖維化。其中,轉化生長因子β1(TGF-β1)/Smads信號通路是腎上皮-間質轉化的重要路徑,影響纖維化發展[32]。CaM-eNOS-NO信號通路影響內皮細胞對 NO的釋放以控制血管的收縮與舒張,影響血壓變化[33]。腎臟中血管內皮生長因子(VEGF)可調節腎小球內皮細胞的功能,保護腎小球毛細血管基底膜[34]。目前發現特定基因的表達與高血壓的形成密切相關[35-36],影響血壓調節及疾病進展。

3.1 針刺與腎臟纖維化

有研究[37]對SHR針刺曲池、足三里穴,發現針刺通過下調腎臟Ⅰ、Ⅲ型膠原及TGF-β1水平,抑制腎臟纖維化的進程。在此基礎上,研究[38]發現針刺通過改變腎臟組織TGF-β1/Smads通路有關基因表達,亦能抑制腎臟上皮細胞纖維化,延緩腎衰竭進展。

3.2 針刺與腎臟內皮細胞功能

研究[39]表明,針刺通過介導腎臟 CaM-eNOS-NO信號通路,上調CaM、eNOS的mRNA表達水平,從而提高腎組織 NO含量,減輕腎臟內皮細胞損傷,延緩高血壓腎損傷進展。另外,針刺通過調節SHR腎組織VEGF的表達水平,促進內皮細胞損傷后修復,減輕高血壓腎臟損害[40]。

3.3 針刺與腎臟組織基因表達

腎臟組織CYP1A1、IGFBP-1等基因與高血壓特異性相關,并參與腎臟保護作用[35-36]。針刺通過調節Cntn4、Fbxo15基因表達水平,減輕腎損傷大鼠血管內皮細胞損傷,并介導泛素-蛋白酶表達,調節腎臟組織平滑肌細胞增殖、分化[41]。也有研究[42]發現,針刺通過抑制腎臟組織CYP1A1、IGFBP-1基因的表達,改善腎臟血管舒張功能,減少血管平滑肌損傷,從而減輕腎損傷。

4 針刺治療高血壓血管損傷

高血壓時血流動力學的異常改變引起血管損傷,血管內皮細胞分泌的多種生物活性因子失調,激活炎癥反應、氧化應激反應,引起代償性血管重塑,加重了高血壓的進展。針刺降壓通過影響上述病理過程,減輕血管損傷。

4.1 針刺與血管活性物質

ET-1具有強烈的縮血管功能,研究[43]表明,血漿ET-1水平與血壓分級密切相關。TGF-β1可促進ET-1的表達,影響血管舒縮功能,導致血壓升高[44]。研究[45]發現針刺可降低SHR主動脈中TGF-β1和38 MAPK的基因表達,通過降低 P38/MAPK信號轉導通路活性,抑制高血壓血管重塑,降低血管損傷。在此基礎上,有學者[46]發現針刺可顯著降低高血壓患者 ET-1水平并提高 NO濃度,通過調節血管活性物質的釋放,改善血管內皮功能,降低血壓。

4.2 針刺與氧化應激反應

氧化應激是高血壓血管損傷的重要發病機制[47],其中,活性氧(ROS)的蓄積會引起氧化損傷,導致血管內皮功能及血管舒縮功能紊亂。NADPH氧化酶和過氧化氫酶(CAT)通過維持氧化/抗氧化酶水平,調節氧化應激狀態。有學者[48]發現針刺通過提高CAT水平并降低NADPH水平,抑制氧化應激狀態。該團隊的另一項研究[49]表明針刺能顯著減少ROS含量,減輕氧化損傷。有研究[50]揭示針刺通過降低ROS標志物及提高總抗氧化能力,減少血管內皮功能損傷。

4.3 針刺與血管炎性反應

超敏C反應蛋白(hs-CRP)是重要的血管炎性因子,也是高血壓病的獨立危險因子[51],研究[52]發現針刺通過降低原發性高血壓患者血清hs-CRP水平,改善血管內皮功能,發揮抗炎作用。此外,針刺通過下調血清P-選擇素、E-選擇素水平,影響黏附分子的表達,從而抑制炎癥反應,降低血管損傷[53]。

5 討論

高血壓病除血壓升高帶來的損傷外,其靶器官損害是多種疾病的危險因素,易致腦、心、腎、血管等臟器功能損傷。多數高血壓患者只關注血壓數值,極少采取措施預防,這亟待引起醫生與患者的重視。目前高血壓治療以西藥為主,存在藥物控制率低、服藥不規范及藥物副反應等問題。2017年PEACE研究[2]通過對170萬成年人篩查,發現我國高血壓患者中,只有 23%的人在服用抗高血壓藥物,5.7%的患者有效控制血壓。在接受治療的高血壓患者中,只有一半的患者按照醫生規范的處方治療,導致高血壓及其并發癥發病率、死亡率居高不下[54]。針刺治療無副作用,且有療效蓄積效應,這種綠色療法易于被大眾接受,在輔助藥物治療方面發揮著重要作用。

通過綜述針刺治療高血壓靶器官損傷機制,本文發現針刺治療并非單效單通路之功。通過發掘其多靶點、多通路機制,減少藥物使用及藥物副反應,以更好地指導臨床治療,并為今后的研究提供基礎。針刺聯合西藥對降低血壓更有優勢,在停藥、減藥方面效果顯著[55]。循證醫學表明[56]針刺聯合西藥能有效改善中醫證候,減少高血壓合并癥。臨床研究顯示,針刺能夠顯著降低原發性高血壓患者血壓水平,改善血壓節律,降低頸動脈內膜損傷、心肌重構及腎功能損傷的風險[57]。

目前針刺在保護腦神經功能,改善心功能,減輕腎小球損傷及保護血管內皮細胞等方面效果明顯。針刺通過調控炎癥反應、氧化應激反應、基因表達、生物因子分泌等環節,影響神經、免疫、循環、內分泌等多個系統功能,降低血壓,保護靶器官。針刺的多通路調控機制體現了中醫學理論的整體觀念,通過調動機體內部機能,各臟腑互相影響,達到陰平陽秘、氣血和調的效果。然而,目前針刺治療機制的臨床研究較動物研究少,長期研究較短期研究少,需要大樣本量、長期隨訪的臨床試驗提供更直接的證據。另外,針藥并用研究中針刺選穴及藥物劑量的治療方案差異較大,不利于臨床治療的推廣,仍需要更多臨床研究及循證醫學證據以優化治療方案,為臨床治療提供指導。