帕羅西汀聯合低劑量奧氮平治療圍絕經期抑郁的臨床研究

圍絕經期在臨床上定義為女性自規則月經過渡至完全消失這一特殊階段，其時間跨度為自出現與月經周期改變相關臨床表現起至絕經后1年[1]。在此期間的女性，因雌激素水平下降、月經周期紊亂，出現精神心理、神經內分泌和代謝等方面的變化，其抑郁障礙發病風險較之前增加2～4倍[2]，有氧運動治療、藥物治療、心理疏導和物理儀器治療是目前治療圍絕經期抑郁的主要方法。在藥物治療領域，可供選擇的方案不多，主要為單用雌激素、抗抑郁藥或二者聯用。單用激素替代可作為圍絕經期輕度抑郁的首選，但對中、重度抑郁療效不佳，且存在誘發乳腺癌、靜脈血栓栓塞、心血管疾病的風險。以選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）為代表的抗抑郁藥雖然療效較好，但單用存在治療劑量大、起效慢，患者耐受差等不足，缺點較為明顯。本研究對帕羅西汀聯合低劑量奧氮平治療圍絕經期抑郁療效進行評價，并分析藥物不良反應。

1 對象與方法

1.1 對象選取2015年12月—2019年1月在空軍杭州特勤療養中心療養二區心理科確診為抑郁障礙，并處在圍絕經期的86例女性住院患者，年齡43～62歲，平均年齡（47.2±5.6）歲，發病病程為（13.7±6.1）周，門診入院時漢密爾頓抑郁量表（HAMD），評估得分為（25.8±4.3）分。以入院順序隨機分組，單號納入對照組，雙號納入觀察組，各43例。對照組平均年齡（45.8±6.1）歲，HAMD得分為（26.2±4.9）分；觀察組年齡（47.9±6.2）歲，HAMD得分為（25.1±4.7）分。2組在年齡和抑郁程度上比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 評價標準納入標準：所有入組患者在入院前門診就診時均達到國際疾病分類第十版（ICD-10）關于抑郁障礙的診斷標準[3]；月經不規則≥2年[4]；患者智力無損；入院時HAMD得分不低于18分[5]；本研究對入組患者充分告知并簽署知情同意書。排除標準：既往存在躁狂或輕躁狂表現，且被診斷為雙向情感障礙患者；懷疑為精神分裂癥患者；存在腦器質性疾病或腦外傷患者；嚴重心腦血管疾病、肝腎功能不全患者；既往曾服用帕羅西汀或奧氮平不能耐受者；意識不清或存在理解障礙患者。

1.3 方法對照組自完成住院輔助檢查后次日開始，每日8∶30分使用鹽酸帕羅西汀片20 mg（中美天津史克公司，中國）根據患者癥狀控制程度增加，最大劑量不超過40 mg/d，在1周之內調整到位。觀察組在對照組的基礎上合用奧氮平片1.25～5 mg（美國禮來公司，美國），服藥時間為晚間入睡前30 min。2組患者均治療4周。合并失眠患者予以苯二氮卓類藥物調整睡眠，但使用時間不超過2周。住院期間2組患者常規給予物理治療，對治療期間出現軀體疾病，根據病情予以對癥處理。

1.4 觀察指標所有入組患者在治療0，1，2，3，4周這5個時間節點由具有國家二級心理咨詢師資格的心理醫師使用HAMD和漢密爾頓焦慮量表（HAMA）對其進行評定，在治療前后對患者癥狀自評表（SCL-90）總分評定，在患者整個療程結束后使用治療不良反應量表（TESS）對方案安全性進行評價，將2組患者抗抑郁藥劑量、治療效果和不良反應等方面的情況進行觀察并對比。臨床療效評價標準[6]：痊愈：患者HAMD減分率不少于75%或HAMD及HAMA得分不高于7分；顯效：患者HAMD減分率為50%～75%水平范圍，抑郁核心癥狀緩解，患者情緒明顯好轉，低動力癥狀基本消失；好轉：患者HAMD減分率為25%至50%水平范圍，抑郁核心癥狀有改善但患者不滿意，低動力癥狀好轉但仍存在；無效：患者HAMD減分率不高于25%，抑郁癥狀及情緒基本無改善。HAMD減分率=[（治療前得分-治療后得分）/治療前得分]×100%[7]。

1.5 統計學處理應用SPSS 17.0軟件對數據進行統計分析。計量資料以±s來表示，采用t檢驗；計數資料以率（%）表示，使用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 抗抑郁效果比較從抗抑郁治療效果角度來評價，觀察組的抗抑郁效果與對照組比較明顯提升，表現為痊愈病例數超過后者，差異有統計學意義（P＜0.05），表明聯合奧氮平后抗抑郁效果明顯增強，奧氮平起到增效劑效果（表1）。

表1 2組圍絕經期抑郁癥患者臨床治療效果比較

2.2 不同時段HAMD和HAMA得分比較從得分來看，觀察組和對照組在治療4周后HAMD得分（代表抑郁癥狀）和HAMA得分（代表焦慮癥狀）與治療前比較差異有統計學意義（P＜0.05）。參照對照組得分結果可以看出，治療4周后，2組HAMD得分差異有統計學意義（P＜0.05）；治療3周后，2組HAMA得分差異有統計學意義（P＜0.05）（表2）。

表2 2組圍絕經期抑郁癥患者不同時段HAMD和HAMA得分比較（分）

2.3 治療過程中不同時段SCL-90量表總分比較結果顯示，治療3周后，觀察組自身主觀感覺評價明顯高于對照組（P＜0.05）（表3）。

表3 2組圍絕經期抑郁癥患者不同時段SCL-90總分比較（分）

2.4 藥物使用劑量比較治療4周后，對照組的帕羅西汀最終使用劑量停留在（30.9±10.3）mg，而觀察組的帕羅西汀最終使用劑量則小了很多，為（21.2±8.9）mg，差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.5 服藥后不良反應對比所有入組患者在治療滿4周時使用TESS進行評分，觀察組為（4.3±2.1）分，對照組（4.5±1.9）分，二者差異無統計學意義（P＞0.05）。對照組出現口干癥狀發生6例，3例出現惡心不適，3例出現便秘癥狀，3例發生頭暈，2例伴有震顫表現，2例出現靜坐不能，整體的服藥后不良反應發生率為44.2%；觀察組使用帕羅西汀聯合奧氮平后出現5例口干癥狀，惡心不適則為3例，便秘癥狀出現了2例，1例頭暈，震顫表現則有3例，靜坐不能癥狀出現的頻率為3起，服藥后不良反應發生率為39.5%；2組不良反應發生率差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

圍絕經期本身就和抑郁存在潛在聯系，此時女性發生的抑郁以情緒低落為代表，同時伴有軀體不適（尤其是血管舒縮癥狀、心血管問題、睡眠障礙等）[8]。作為突出的與生殖周期及卵巢功能進行性衰退相關的情緒障礙，在抑郁發作的同時，還經常伴有強烈的焦慮體驗（諸如坐立不安、緊張、驚恐等）。有學者研究表明，1%～3%的圍絕經期女性患有嚴重的抑郁癥，達到輕度抑郁障礙標準的比率更是高達50%～60%[9-10]。

圍絕經期抑郁癥具有常規抑郁癥的特征，可以通過帕羅西汀來提高體內5-HT水平來改善臨床癥狀[11]。帕羅西汀是強力、高選擇性的5-HT再攝取抑制劑，具有抵制腦神經的5-HT再攝取的特殊功能，其強大的抗抑郁效果就是通過選擇性抑制5-HT的再攝取，使機體突觸間隙中5-HT濃度升高來實現[12]。帕羅西汀對腎上腺素能、組胺和膽堿能受體的親和力不高，對心血管系統不良作用較小，是臨床治療圍絕經期抑郁的一線用藥[13]。從既往研究看，單用SSRIs類藥物治療抑郁經常療效欠佳，和非經典抗精神病藥物聯用可以增加治療效果[14-15]。奧氮平作為新一代非經典抗精神病藥物，自1996年用于臨床治療中，常使用小劑量作為抗抑郁藥物增效劑使用。它對DA受體、α-腎上腺素受體和5-HT受體都具有較高的親和力，在機體內對5-HT2A受體起抑制作用，并選擇性激活5-HT1A受體，對抑郁情緒和焦慮癥狀有明顯的緩解作用[16]。低劑量水平的奧氮平可以刺激突觸前膜5-HT自身受體，使其活性增強；而對于對突觸后膜5-HT自身受體也有刺激作用，但和前者相比則弱了許多，因此可以提高體內五羥色胺水平，進而改善抑郁情緒[17]。另外，奧氮平可以選擇性拮抗前額葉抗5-HT2A受體，并且抑制多巴胺分泌以及多巴胺神經元放電，促進大腦額葉皮層去甲腎上腺素釋放，在增加抗抑郁效果的同時，很少有錐體外系不良反應，有助于提高藥物治療安全性和依從性[18-19]。同時，奧氮平在和相關受體結合后，對5-HT3、DA受體、組胺受體、腎上腺素能受體起到拮抗效果，使其胃腸道不良反應大大減弱，這一優勢可以降低帕羅西汀帶來的胃腸道反應，從而產生相互協同的作用。

抗抑郁藥物大都2～4周起效，若有效則維持治療相同劑量治療至第4周，再評估是否進行劑量調整[20]；若第4周無效則考慮換藥[21]；其不良反應發生時間靠前且集中，72.8%在前40 d內發生[22-23]。目前我國抑郁患者住院平均為24.5 d，且有逐步縮短趨勢[24]。本研究重點觀察藥物起效時間和出院時患者狀態，故綜合考慮選擇4周為研究時限。本研究顯示，在女性圍絕經期住院患者中，合用低劑量奧氮平后，帕羅西汀的最終使用劑量降低，緩解抑郁癥狀速度加快，并提高了患者在出院時自身主觀滿意度，驗證了奧氮平對SSRIs類藥物“增效劑”的作用，實現了抗抑郁藥物“減量、增速、提效”的效果，和研究設想吻合。但2種方案其不良反應區別不大，和設想有出入，考慮導致這一結果的因素有兩點：一是和統計樣本量較小有關，二是所選擇的TESS為他評量表，患者有些癥狀較難判斷是否是治療所致，存在誤差可能。但合用奧氮平方案治療4周后，患者自我評價明顯提高，從另一層面暗示聯用方案的不良反應較對照組低。本研究表明，在女性圍絕經期住院患者中，帕羅西汀合并奧氮平的治療方案和單用帕羅西汀方案相比，治療效果好，起效速度快，抗抑郁藥劑量少，不良反應低，患者自我評價也相應改善，值得在臨床推廣和使用。

近年來中醫手段在治療抑郁障礙方面有獨特效果[25]，故下一步計劃在圍絕經期抑郁癥患者住院治療過程中，引入針刺治療和有氧運動治療，利用綜合治療手段改善抑郁癥狀，開拓圍絕經期抑郁癥治療的新思路。