影像學標志物對輕型腦卒中和TIA患者腦卒中復發的預測價值

李鵬飛 劉東輝 張 浩

短暫性腦缺血發作(transient ischemic attack，TIA)和輕型腦卒中是常見的急性腦血管病，約占急性缺血性腦血管病的65%[1]。該疾病具有發病后早期腦卒中復發風險高、病情易惡化的特點。既往研究顯示其早期腦卒中復發風險高達18%[2]。盡管經過嚴格的二級預防治療，其1年血管復發風險降至6.2%，但5年風險仍高達12.9%[3，4]。因此，大量隨機對照試驗探索了輕型缺血性腦卒中或TIA的早期治療策略[5～8]。

目前，預后風險預測模型是高危輕型缺血性腦卒中和TIA的重要篩查手段，其中ABCD2評分已被腦卒中指南所推薦作為高危患者的分層工具[9, 10]。遺憾的是，雖然ABCD2評分被普遍應用于TIA人群，而且ABCD2評分預測效能有限并受到廣泛質疑，因此，國際上尚無統一、公認的輕型缺血性腦卒中和TIA聯合人群的早期風險預測模型[11～14]。近年來，影像標志物被證實為缺血性腦卒中和TIA的腦卒中復發預測因子，在輕型缺血性腦卒中或TIA患者中，大動脈粥樣硬化型腦卒中患者1年的復發風險高于其他病因分型的患者，且伴有腦梗死的患者腦血管病復發風險顯著增加[3]。近年來研究顯示，在輕型缺血性腦卒中或TIA患者中，同時存在大動脈粥樣硬化性腦卒中和影像學上[頭部計算機斷層掃描(computed yomography, CT)或者彌散加權成像(diffusion weighted imaging, DWI)]梗死病灶的患者早期發生腦血管事件復發性的風險最高，但上述結論仍需在其他隊列中進行驗證[15]。

本研究期望在輕型缺血性腦卒中或TIA患者中驗證和分析大動脈粥樣硬化性腦卒中和出現急性新發梗死病灶對早期缺血性腦卒中復發性的風險預測效能。

資料與方法

1.一般資料：2018年2月～2020年1月在中國人民解放軍陸軍第八十二集團軍醫院神經內科前瞻性入組的發病24h內的輕型缺血性腦卒中或TIA患者392 例。

2．納入標準：①由神經內科醫生診斷為新發TIA和輕型缺血性腦卒中，TIA和腦卒中定義符合WHO診斷標準[16]。其中輕型缺血性腦卒中定義為美國國立衛生研究院腦卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS) ≤3分[8]；②發病在24h內；③能夠在3天內完成磁共振檢查(必須包括DWI序列)，并能夠完成顱內外大動脈評估；④預期能夠完成90天隨訪。

3.基線臨床資料收集：收集入組患者的基線臨床資料包括人口學資料年齡、性別等。血管危險因素包括吸煙狀態、冠心病、糖尿病、高脂血癥、高血壓、既往腦卒中、TIA、心肌梗死等。臨床變量包括收縮壓、舒張壓、NIHSS評分、癥狀持續時間等。

4.影像收集及分析：通過磁共振DWI序列判讀有無新發梗死。磁共振血管成像(magnetic resonance angiography, MRA) 評估顱內大動脈狹窄，頸部血管超聲評估顱外大動脈狹窄。癥狀性大動脈狹窄定義為責任的顱內或者顱外動脈狹窄≥50%或閉塞，且狹窄或閉塞部位與TIA和輕型缺血性腦卒中的梗死病灶或癥狀相關。顱內大動脈包括頸動脈顱內段、雙側大腦中動脈M1～M2段、雙側大腦前動脈A1～A2段、雙側椎動脈顱內段、基底動脈和雙側大腦后動脈P1～P2段，狹窄評價方法采用華法林阿司匹林治療癥狀性顱內動脈狹窄的隨機對照研究(the warfarin-aspirin symptomatic intracranial disease study, WASID)的診斷標準[17]；顱外動脈包括頸動脈顱外段和椎動脈顱外段，狹窄采用《中國腦腦卒中血管超聲檢查指導規范》診斷標準[18]。影像學評估由兩名神經內科醫生共同確定，如果兩者有異議，則由第3名醫生確定。根據是否存在癥狀性大動脈狹窄和有無新發梗死病灶將患者分為4組，即A組(僅存在新發梗死病灶)、B組(僅存在癥狀性大動脈狹窄)、C組(同時存在癥狀性大動脈狹窄和新發梗死病灶)和D組(非癥狀性大動脈狹窄且不伴新發梗死病灶)[15]。

5.終點事件：患者發病90天時進行面對面隨訪，主要終點事件是發病90天內腦卒中復發，包括缺血性腦卒中和出血性腦卒中。缺血性腦卒中定義為世界衛生組織的診斷標準，即急性發作的新的局灶性神經功能缺損的臨床征象或影像學證據持續時間超過24h，排除其他非缺血性病因，且有影像學支持診斷[16]。

結 果

1.一般資料：2018年2月～2020年1月共納入392例輕型缺血性腦卒中或TIA患者，其中299例患者為輕型腦卒中，93例患者為TIA。在納入的患者中，男性252例，占比64.3%。299例(76.3%)患者DWI上存在新發梗死灶；175例(44.6%)患者存在癥狀性大動脈狹窄。輕型缺血性腦卒中或TIA患者的臨床基線特征詳見表1。與非癥狀性大動脈狹窄且不伴新發梗死病灶的患者比較，同時存在癥狀性大動脈狹窄和新發梗死病灶患者的既往腦卒中比例更高，伴隨高血壓、糖尿病的比例也更高。

表1 輕型缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發作患者的基線特征[n(%)，M(Q1,Q3)]

2.驗證結果：同時存在癥狀性大動脈狹窄和新發梗死病灶的患者90天內的腦卒中復發的比例最高(16.7%)；非癥狀性大動脈狹窄且不伴新發梗死病灶患者90天內的腦卒中復發的比例最低(1.8%)。在校正年齡、性別、體重指數、既往腦卒中病史、TIA、糖尿病、高血壓、高脂血癥和吸煙狀態等混雜因素后，與非癥狀性大動脈狹窄且不伴新發梗死病灶的患者比較，癥狀性大動脈狹窄且伴有新發梗死病灶患者的腦卒中復發風險顯著升高(HR=8.70，95% CI：1.31～57.78，表2)。

表2 影像學標志物與輕型缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發作患者90天腦卒中復發的相關性

討 論

在輕型腦卒中或TIA患者中，與非癥狀性大動脈狹窄且不伴新發梗死病灶患者比較，同時存在癥狀性大動脈狹窄和新發梗死病灶患者90天內的腦卒中復發風險顯著升高。聯合影像學標志物具有預測輕型缺血性腦卒中或TIA患者早期腦卒中復發的價值。本研究在中國人群中證實了聯合大動脈粥樣硬化疾病和梗死病灶對輕型缺血性腦卒中或TIA腦卒中患者臨床預后預測的價值。

本研究隊列中缺血性腦卒中復發的發生率為9.7%，該復發率高于哥倫比亞大學醫學中心和杜蘭大學醫學中心的聯合分析報告的早期復發率(6.0%)，考慮與中國人群中顱內動脈狹窄患者較多以及腦卒中復發風險高有關[15,19]。本研究在TIA和輕型缺血性腦卒中患者中梗死病灶的陽性率為76.3%，與我國多中心的TIA和輕型缺血性腦卒中患者研究的梗死病灶陽性率相似(76.6%)[20]。既往研究提示亞洲人群顱內動脈狹窄發生率較高，本研究癥狀性大動脈狹窄的發生率為44.6%，與以往報道的高發生率相似[21]。

既往研究顯示，存在新發腦梗死病灶和大動脈粥樣硬化性腦卒中是輕型缺血性腦卒中或TIA患者的獨立危險因素[3]。DWI上存在腦梗死病灶的TIA患者早期腦卒中復發風險高于不伴有腦梗死病灶的患者。ABCD3-I評分中，加入了新發腦梗死病灶和頸動脈狹窄兩個影像相關變量，上述兩個變量均顯著預測TIA患者的早期腦卒中復發風險。ABCDE+評分，包括DWI上腦梗死灶和大動脈粥樣硬化性腦卒中，提示與TIA患者的腦卒中復發相關[22]。大動脈狹窄聯合多發腦梗死能夠顯著預測腦卒中復發，其原因主要考慮大動脈狹窄是腦卒中分型中最易復發的腦卒中類型，特別是中國人群[21]。同時，出現腦梗死代表了患者本身的不穩定性。而大動脈狹窄聯合新發腦梗死主要考慮大動脈狹窄引起血管內血流紊亂，進而引起動脈粥樣硬化的斑塊破裂、局部血栓形成或者進一步形成栓塞，其聯合出現本身就代表了不穩定的斑塊狀態[23]。因此聯合使用腦血管和腦組織影像可提高輕型缺血性腦卒中或TIA患者的早期復發風險預測能力。

本研究也存在一定的局限性：(1)本研究為單中心研究，可能會存在選擇偏倚。(2)本研究只研究了患者90天內的缺血性腦卒中復發率，未對患者進行長期隨訪。(3)本研究的樣本量較小，可能對回歸分析的結果有一定影響。因此，需要在全國范圍內開展多中心、前瞻性的登記研究，并對患者進行長期隨訪，進一步驗證影像學標志物對輕型缺血性腦卒中或TIA患者的腦卒中復發的預測效能。

綜上所述，存在癥狀性大動脈狹窄和新發梗死病灶患者的90天腦卒中復發風險更高，提示在臨床工作中應盡早完善輕型缺血性腦卒中或TIA患者的影像學檢查，明確患者梗死病灶及責任動脈狹窄狀態，及時篩選出高危患者進行強化二級預防治療方案，以減少腦卒中的復發。