含銀杏葉提取物成分注射液致38例過敏性休克系統性分析

程 慧，王兵娥，黃德紅，麻景梅

(1.襄陽市中醫醫院，湖北 襄陽 441000；2.河北中醫學院，河北 石家莊 050091)

銀杏(GinkgobilobaL.)為銀杏科銀杏屬多年生落葉喬木，素有“活化石”“植物界的熊貓”之稱，其主要生物活性成分為黃酮及其苷類、萜內酯等[1]。現代研究表明，銀杏葉提取物中的銀杏黃酮具有擴張冠狀血管的作用[2]，廣泛用于治療心腦血管疾病。采用中藥銀杏葉提取物制備的注射劑種類較多，常用的有銀杏葉提取物注射液、銀杏達莫注射液、舒血寧注射液。隨著上述3種中藥注射液的廣泛使用，其不良事件報道也隨之增多，尤其是嚴重的過敏性休克案例報道。

本文以“銀杏葉提取物注射液”“銀杏達莫注射液”“舒血寧注射液”“過敏性休克”等為關鍵詞，檢索 1994-2020年中國期刊全文數據庫(CNKI)、萬方數據庫、維普中文期刊數據庫、Pubmed數據庫收載的關于上述3種中藥注射劑致過敏性休克的個案文獻報道，排除重復文獻及系統分析文獻，對過敏性休克個案報道的病例信息進行統計，分析不良事件發生的特點及規律，為今后臨床合理用藥提供科學依據。

1 資料與方法

1.1 資料來源

在中國期刊全文數據庫、萬方數據庫、維普中文期刊數據庫中以“銀杏葉提取物注射液”“銀杏達莫注射液”“舒血寧注射液”“過敏性休克”等為關鍵詞，檢索時間設置為1994-2020年，剔除回顧性及實驗研究、文獻綜述、重復發表的文獻，最終納入的文獻報道共28篇，涉及不良反應病例共35例(部分文獻含2～3例不良反應個案，所以病例數多于文獻數)，其中銀杏葉提取物注射液致過敏性休克報道文獻3篇，不良事件病例3例[3-5]；銀杏達莫注射液致過敏性休克報道文獻16篇[6-21]，不良事件病例19例；舒血寧注射液致過敏休克報道文獻9篇[22-30]，不良事件病例13例。

1.2 分析方法

采用回顧性研究及文獻計量學方法進行統計分析，采用Excel表進行統計和分析，將檢索到的3種含銀杏葉提取物注射液致過敏性休克文獻中患者的性別、年齡、既往過敏史、診斷、用藥劑量及溶媒、療程、聯合用藥情況、發生不良反應的時間及臨床表現等信息錄入Excel表，并進行統計和分析，根據國家藥品不良反應上報要求，判斷不良反應事件報告類別，并進行關聯性評價。

2 結果

2.1 致過敏性休克患者性別與年齡

3種含銀杏葉提取物成分注射液致過敏性休克的病例均有性別記錄，其中男性15例(銀杏葉提取物注射液2例、銀杏達莫注射液9例、舒血寧注射液4例)，女性20例(銀杏葉提取物注射液1例、銀杏達莫注射液10例、舒血寧注射液9例)，女性多于男性。從年齡分布來看，以41～60歲患者居多，最小年齡為32歲[18]。

表1 3種注射液不良事件患者年齡分布情況 (n)

2.2 原患疾病及藥物過敏史

35例過敏性休克患者中，原患疾病主要為高血壓、冠心病、突發性耳聾等，符合用藥指征，但有1例診斷為“外傷，右側額頂部頭皮血腫”的患者使用舒血寧注射液，為超說明書用藥[27]。

1例患者明確無食物藥物過敏史，其余2例未記載；19例使用銀杏達莫注射液的患者中，5例患者有過敏史，分別對青霉素、頭孢類及環丙沙星、奧扎格雷、依達拉奉過敏[9，10，12，14，21]，9例患者明確無食物藥物過敏史，另5例未記載；13例使用舒血寧注射液的患者中，1例患者有青霉素過敏史[30]，7例患者明確無食物藥物過敏史，另5例未記載。

2.3 藥物用法用量及生產廠家

35例過敏性休克患者給藥途徑均為靜脈滴注，除有2例患者使用銀杏達莫注射液超過推薦劑量[12，17]，1例未記載，其余用藥劑量均符合說明書要求。溶媒選擇方面，銀杏葉提取物注射液、舒血寧注射液符合說明書要求，其中銀杏達莫注射液溶媒推薦為0.9%氯化鈉注射液或5%～10%葡萄糖注射液500 mL，但大部分病例使用的為250 mL溶媒。

3例使用銀杏葉提取注射液致過敏性休克的患者中，2例記載的有生產廠家及批號，分別為山西泰盛制藥有限公司[5]、德國威瑪舒培博士制藥廠[6]，1例未記載；19例使用銀杏達莫注射液致過敏性休克的患者中4例使用的為山西普德藥業有限公司生產的藥物[7，11，12，19]，4例為湖北民康制藥有限公司[8，10，18]，3例為貴州益佰制藥股份有限公司[9，17，20]，1例為上海新先鋒藥業有限公司[13]，7例未記載；13例舒血寧注射液致過敏性休克患者中6例使用的藥物為黑龍江省珍寶島制藥有限公司生產[26，29，30]，3例為神威藥業集團有限公司[25，27]，1例為浙江天瑞藥業有限公司[24]，1例為山西省朗致集團萬榮藥業[28]，2例未記載。

2.4 聯合用藥情況

35例過敏性休克患者中，聯合用藥的個案共7例(20%)，其中，銀杏葉提取物注射液2例[3，5]，聯用的藥物有胞二磷膽堿、藻酸雙酯鈉；銀杏達莫注射液4例[7，15，16，17]，聯用的藥物有法舒地爾、依達拉奉、硝酸甘油注射液、鹽酸苯海拉明、前列地爾注射液、燈盞細辛注射液，部分病例長期口服心腦血管藥物；舒血寧注射液中有1例聯用降壓藥物。

2.5 過敏性休克發生時間及臨床表現

過敏性休克一般發生在用藥30 min內，最短的為輸入1～2 mL時[28]，最長的為第5天輸液約120 mL時[5]。靜滴用藥5 min內出現不良反應者18例(48.6%)，用藥10～30 min內12例(32.5%)，遲發型7例(18.9%)。過敏性休克的主要臨床表現為氣促、呼吸困難、胸悶心慌、血壓測不到、神志不清等。

2.6 ADR的程度分級、轉歸和關聯性評價

35例過敏性休克患者不良反應類別均為嚴重級別。除1例銀杏達莫注射液致過敏性休克死亡[18]，其余病例采取搶救措施后病情好轉，均未再次使用相關藥品，關聯性評價為很可能。

3 討論

3.1 過敏性休克發生率與患者基本情況分析

從統計結果看，3種含銀杏葉提取物注射液致過敏性休克患者，性別比為男女0.75∶1，女性略多于男性；涉及年齡為32～76歲，40歲以上患者不良反應明顯增多。從統計結果分析，3種含銀杏葉提取物的中藥注射液致過敏性休克患者發生率與原患疾病無顯著關系，但延長了患者的住院時長，既往有過敏史者6例，所占比例為17.14%，1例休克致死亡病例有支氣管哮喘病史[18]，故臨床用藥前應仔細詢問患者用藥史和過敏史，過敏體質者、有哮喘病史患者慎用。

3.2 過敏性休克發生率與藥物使用因素分析

3種含銀杏葉提取物的注射液除含有銀杏葉黃酮外，還有蛋白質、多肽、色素等致敏成分，目前工藝無法將其分離，是導致發生不良反應的原因。此外，中藥注射液為有色液體，在一定程度上影響澄明度的檢查結果，這也間接地升高了不良反應的發生率。此外，同一注射劑因不同廠家制劑工藝差別，也會造成不良反應發生率不同。從統計結果看，3種含銀杏葉提取物的中藥注射液部分存在聯合用藥現象，根據《中成藥臨床應用指導原則》的規定，中藥注射劑應單獨使用，聯合用藥前后需用0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液沖洗管路。

3.3 過敏性休克發生時間與臨床表現分析

從統計結果看，3種含銀杏葉提取物的中藥注射液致過敏性休克約80%發生在用藥30 min內，為IgE介導的I型過敏反應，特點為發作快、消失也快，存在遺傳因素及個體差異，另約20%為遲發型過敏反應，在用藥1 h后任何時間均可能出現，通常是在用藥后幾天發生過敏反應，這種反應與遲發性T淋巴細胞依賴性的變態反應機制密切相關[31]。35例患者均表現出全身性損害，危及生命，針對上述情況，相關醫療機構各病區急救車藥品，如鹽酸腎上腺素、地塞米松注射液等應配置齊全。

4 結語

從本文分析看出，銀杏達莫注射液致過敏性休克病例數多于其他2種注射液，可能與其復雜成分相關。查閱相關藥物說明書，銀杏葉提取物注射液、舒血寧注射液的主要成分為銀杏葉提取物、銀杏黃酮苷。銀杏達莫注射液為復方制劑，其主要成分為銀杏總黃酮、雙嘧達莫等，有研究顯示不良反應發生率與藥物成分的種類呈正比[31-32]。

本研究雖分析了數據庫檢索到的文獻，但部分報道的病例未記錄患者滴速、聯合用藥、過敏史等情況，導致分析結果不能代表上述3種含銀杏葉提取物注射液所致過敏性休克事件發生的全貌，存在局限性。臨床應用時，醫生應嚴格按照其功能主治選擇適宜人群，按說明書要求開具醫囑，藥學部應向臨床傳遞藥品使用信息及注意事項，加強醫囑審核，積極收集并上報藥物不良反應，定期對發生不良反應的藥品進行匯總分析，以減少不良反應的發生，促進合理用藥[34]。