新型磺酸功能化離子液體催化1，2，3，9-四氫咔唑-4-酮的綠色合成

孫學(xué)軍，曹子平，張淑芳，周正宇，付惠

（1.曲阜師范大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院，山東 曲阜 273165；2.中國(guó)石油大學(xué)理學(xué)院重油加工國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，山東 青島 266580）

咔唑酮類化合物廣泛存在于自然界中，是合成一些藥物及具有生理活性的天然咔唑類生物堿的重要中間體。1，2，3，9-四氫咔唑-4-酮是咔唑酮類化合物中比較常見的結(jié)構(gòu)單元，是卡維地洛（carvedilol）等高血壓類治療藥物的合成前體，也是很多具有藥理特性和生物活性的天然產(chǎn)物和合成類藥物的基本構(gòu)成骨架［1-4］。其方法一般是多步反應(yīng)，需要使用復(fù)雜原料、昂貴的催化劑以及比較苛刻的反應(yīng)條件，同時(shí)存在產(chǎn)品后處理、純化復(fù)雜、溶劑回收困難、環(huán)境危害嚴(yán)重等問(wèn)題。在參考相關(guān)文獻(xiàn)［5-10］的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)了雙磺酸離子液體為催化劑、水為溶劑1，2，3，9-四氫咔唑-4-酮的綠色合成體系。

合成過(guò)程如下式：

研究了在雙磺酸型離子液體 ［（HSO3-p）2im］［HSO4］催化條件下以水做溶劑，苯肼和1，3-環(huán)己二酮合成1，2，3，9-四氫咔唑-4-酮的綠色反應(yīng)體系，成功合成得到了化合物1，2，3，9-四氫咔唑-4-酮，收率為56.5%。研究結(jié)果對(duì)很多具有藥理特性和生物活性的藥物基本骨架的合成具有指導(dǎo)意義和工業(yè)開發(fā)價(jià)值。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑及儀器

1.1.1 試劑

1，3-環(huán)己二酮，苯肼，分析純，購(gòu)于安耐吉化學(xué)試劑公司。

1-丙基磺酸-3-甲基咪唑硫酸氫鹽，技術(shù)規(guī)格：① 甲基咪唑含量 ＜1000 mg／kg；②水含量 ＜1000 mg／kg。購(gòu)于蘭州中科凱特科工貿(mào)有限公司（蘭州化物所綠色化學(xué)與催化中心）。

1，3-二-（3-磺酸基丙基）咪唑硫酸氫鹽，以 ［（HSO3-p）2im］［HSO4］表示。雙-（3-丙烷磺酸-1-亞丙基咪唑）硫酸氫鹽，按文獻(xiàn) ［13］合成，并經(jīng)紅外光譜、核磁共振氫譜表征確認(rèn)。

薄層層析硅膠板 （25mm×75mm GF254型），青島邦凱高新技術(shù)材料有限公司。

1.1.2 儀器

BRUKER DRX500型核磁共振儀：最高工作頻率500MHz，分辨率1H等于0.5Hz；靈敏度∶1H靈敏度 ≥730∶1（5mm0.1%EB）；探頭變溫范圍：-80℃ ～130℃。

Thermo Nicolet公司生產(chǎn)的NEXUS傅里葉紅外光譜儀 （KBr壓片）。

1.2 1，2，3，9-四氫咔唑-4-酮的合成和表征

1.2.1 1，2，3，9-四氫咔唑-4-酮的合成

50mL圓底燒瓶中加20mL去離子水，然后加入雙磺酸型離子液體 ［（HSO3-p）2im］ ［HSO4］（5mmol），攪拌均勻，然后加入1，3-環(huán)己二酮（0.560g，5 mmol）和苯肼 （0.540g，5mmol），磁力攪拌下，油浴加熱到100℃，反應(yīng)一定時(shí)間，TLC檢測(cè) 〔V（石油醚∶V（乙酸乙酯） ＝4∶1）〕，反應(yīng)完全。反應(yīng)液冷卻，抽濾、分出固體。濾液用3×10mL乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到棕褐色固體，與抽濾，得到的固體合并，得到0.63g 1，2，3，9-四氫咔唑-4-酮粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品用乙醇重結(jié)晶，得灰褐色產(chǎn)品0.56g，產(chǎn)率56..5%。

1.2.2 離子液體和1，2，3，9-四氫咔唑-4-酮的表征

1.2.2.1 紅外測(cè)定

離子液體和1，2，3，9-四氫咔唑-4-酮的IR測(cè)試是在 Thermo Nicolet公司生產(chǎn)的 NEXUS傅里葉紅外光譜儀上進(jìn)行的，離子液體是用KBr涂膜法測(cè)定，1，2，3，9-四氫咔唑-4-酮用KBr壓片法測(cè)定，測(cè)試范圍 500～4000 cm-1。結(jié)果與文獻(xiàn)［2.7］報(bào)道一致。

1.2.2.2 核磁測(cè)定

離子液體和1，2，3，9-四氫咔唑-4-酮的1H-NMR測(cè)定是在瑞士 BRUKER公司生產(chǎn)的DRX500型核磁共振儀上進(jìn)行。溶劑為氘代氯仿，結(jié)果與文獻(xiàn)［2，7］報(bào)道一致。

2 結(jié)果與討論

2.1 離子液體的制備

按文獻(xiàn) ［7］的方法合成離子液體l，3-二-（3-磺酸基丙基）咪唑硫酸氫鹽和雙-（3-丙烷磺酸-1-亞丙基咪唑）硫酸氫鹽，產(chǎn)物90℃真空干燥10h后備用。離子液體結(jié)構(gòu)見表1中催化劑5，6。

表1 催化劑種類對(duì)反應(yīng)的影響

2.2 1，2，3，9-四氫咔唑-4-酮合成影響因素的討論

按2.2.1的合成步驟和方法，對(duì)1，2，3，9-四氫咔唑-4-酮合成的相關(guān)條件進(jìn)行了討論，主要討論了催化劑種類、用量，反應(yīng)溫度，反應(yīng)時(shí)間，反應(yīng)物摩爾比，溶劑種類等因素對(duì)反應(yīng)的影響。結(jié)果如下：

1）催化劑不同對(duì)反應(yīng)的影響

合成反應(yīng)一般都是在酸催化下進(jìn)行，所以選用了六種不同的酸性化合物作為催化劑，研究了它們對(duì)1，2，3，9-四氫咔唑-4-酮合成的影響，結(jié)果如表1。

由表1可看出，在使用硫酸或鹽酸做催化劑時(shí)，只得到黑色黏稠的膠狀物，沒有分離到產(chǎn)物。對(duì)甲基苯磺酸雖然能催化反應(yīng)但收率較低，說(shuō)明其催化活性不高。磺酸型離子液體具有一定的催化活性，且雙磺酸型離子液體的催化活性高于單磺酸型離子液體和對(duì)甲基苯磺酸 （即：5＞6＞4＞3）。因5的催化活性最高，所以選用5即l，3-二-（3-磺酸基丙基）咪唑硫酸氫鹽，（以 ［（HSO3-p）2im］［HSO4］表示）做本實(shí)驗(yàn)的催化劑進(jìn)行討論。

2）催化劑用量對(duì)反應(yīng)的影響

選用 ［（HSO3-p）2im］ ［HSO4］為催化劑，催化1，2，3，9-四氫咔唑-4-酮的合成反應(yīng)，討論了催化劑用量對(duì)反應(yīng)的影響。反應(yīng)條件：反應(yīng)溶劑H2O（20mL），反應(yīng)物物質(zhì)的量比1，3-環(huán)己二酮／苯肼 ＝1，反應(yīng)溫度100℃，反應(yīng)時(shí)間6 h。結(jié)果見表2。

表2 催化劑用量對(duì)反應(yīng)的影響

由表2可看出，在一定條件下反應(yīng)產(chǎn)率隨催化劑用量的增加而增大。當(dāng)其增加到5mmol時(shí)產(chǎn)率達(dá)到最大。之后催化劑用量增加產(chǎn)率變化不大。所以，選用催化劑與苯肼物質(zhì)的量比為1時(shí)是催化劑的最佳用量。

3）溶劑對(duì)反應(yīng)的影響

選用 ［（HSO3-p）2im］［HSO4］為催化劑，n（催化劑）∶／n（苯肼） ＝n（1.0，1，3-環(huán)己二酮）／n（苯肼）＝1（mol／mol），反應(yīng)溫度：為回流溫度。討論了不同反應(yīng)溶劑對(duì)反應(yīng)的影響，結(jié)果見表3。

表3 溶劑對(duì)反應(yīng)的影響

由表3可看出，以水為反應(yīng)溶劑時(shí)反應(yīng)能順利進(jìn)行且產(chǎn)率較高，可能是離子液體催化劑容易分散，同時(shí)反應(yīng)溫度較高有利與反應(yīng)的進(jìn)行。自來(lái)水中有少量Ca、Mg離子存在對(duì)反應(yīng)有一定的不利影響，產(chǎn)率有所降低。選用有機(jī)溶劑為反應(yīng)溶劑時(shí)因?yàn)榉磻?yīng)溫度過(guò)低，且有機(jī)溶劑不利于催化劑的分散、催化劑難于發(fā)揮作用，所以反應(yīng)沒有產(chǎn)物生成。分析證明反應(yīng)體系中有腙生成，但沒有1，2，3，9-四氫咔唑-4-酮生成，說(shuō)明反應(yīng)必須在較高溫度下才能順利進(jìn)行生成1，2，3，9-四氫咔唑-4-酮。由于以去離子水做溶劑反應(yīng)效果最好，且產(chǎn)品分離簡(jiǎn)單、廉價(jià)綠色，所以，本實(shí)驗(yàn)選用去離子水做溶劑進(jìn)行討論。

4）溶劑用量對(duì)反應(yīng)的影響

選用 ［（HSO3-p）2im］［HSO4］為催化劑，n（催化劑）／n（苯肼） ＝1.0，反應(yīng)物物質(zhì)的量比1，3-環(huán)己二酮／苯肼 ＝1，反應(yīng)溫度：100℃。去離子水做為反應(yīng)溶劑，討論了溶劑用量對(duì)反應(yīng)的影響，結(jié)果見表4。

表4 溶劑用量對(duì)反應(yīng)的影響

由表4可看出，溶劑用量對(duì)反應(yīng)有一定的影響，溶劑用量小催化劑濃度提高有利于反應(yīng)，但因溶劑量小催化劑分散差、體系碳化嚴(yán)重，容易生成聚合物，所以收率較低。而溶劑與催化劑質(zhì)量比在10～12時(shí)收率最好。所以，本實(shí)驗(yàn)選用的溶劑量為20mL。

5）反應(yīng)物物質(zhì)的量比對(duì)反應(yīng)的影響

選用 ［（HSO3-p）2im］［HSO4］為催化劑，n（催化劑）／n（苯肼） ＝1.0，去離子水20mL為反應(yīng)溶劑，反應(yīng)溫度為100℃。討論了反應(yīng)物物質(zhì)的量比對(duì)反應(yīng)的影響。結(jié)果見表5。

表5 反應(yīng)物物質(zhì)的量比對(duì)反應(yīng)的影響

由表5可看出，反應(yīng)物用量不同對(duì)反應(yīng)的影響不同，隨環(huán)己二酮用量的增加反應(yīng)產(chǎn)率提高，其最佳物質(zhì)的量比是n（1，3-環(huán)己二酮）／n（苯肼）＝1.2，此時(shí)反應(yīng)收率最高。所以，本實(shí)驗(yàn)選用的反應(yīng)物物質(zhì)的量比為n（1，3-環(huán)己二酮）／n（苯肼） ＝1.2。

6）反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)的影響

選用 ［（HSO3-p）2im］ ［HSO4］為催化劑，用量為：n（催化劑）／n（苯肼） （mol／mol） ＝1.0。去離子水做為反應(yīng)溶劑，溶劑量為20mL。反應(yīng)物物質(zhì)的量比為n（1，3-環(huán)己二酮）／n（苯肼）＝1.2。討論了溫度對(duì)反應(yīng)的影響，結(jié)果見表6。

表6 溫度不同對(duì)反應(yīng)的影響

由表6可看出，隨著反應(yīng)溫度的提高反應(yīng)收率提高，說(shuō)明該反應(yīng)較適合在較高溫度下進(jìn)行，而溫度過(guò)高苯肼氧化等副反應(yīng)加快不利與產(chǎn)率的進(jìn)一步提高。所以本實(shí)驗(yàn)的最佳反應(yīng)溫度為100℃。

7）反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)的影響

選用 ［（HSO3-p）2im］［HSO4］為催化劑，用量為：n（催化劑）／n（苯肼） ＝1.0。

去離子水做為反應(yīng)溶劑。溶劑量為20mL；反應(yīng)物物質(zhì)的量比為n（1，3-環(huán)己二酮）／n（苯肼）＝1.2；反應(yīng)溫度100℃。改變反應(yīng)時(shí)間，討論了時(shí)間對(duì)反應(yīng)的影響，結(jié)果見表7。

表7 反應(yīng)時(shí)間不同對(duì)反應(yīng)的影響

由表7可看出，隨著反應(yīng)時(shí)間的增加反應(yīng)收率提高。這是因?yàn)樵诜磻?yīng)的初期主要是苯肼與酮反應(yīng)生成腙，關(guān)環(huán)反應(yīng)不充分；隨著反應(yīng)時(shí)間的增加關(guān)環(huán)反應(yīng)逐漸成為主要的反應(yīng)方式。所以，隨著反應(yīng)時(shí)間的增加反應(yīng)收率提高，并在反應(yīng)進(jìn)行6h左右達(dá)到最高。當(dāng)反應(yīng)時(shí)間超過(guò)6h后收率變化不大，且因副反應(yīng)的發(fā)生產(chǎn)率有所降低。所以本實(shí)驗(yàn)的最佳反應(yīng)時(shí)間為6h。

8）離子液體催化劑重復(fù)使用對(duì)反應(yīng)的影響

實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，使用過(guò)的離子液體催化劑水溶液經(jīng)陽(yáng)離子交換樹脂再生后，對(duì)1，2，3，9-四氫咔唑-4-酮合成反應(yīng)仍具有催化作用。為此進(jìn)行了離子液體催化劑重復(fù)利用的實(shí)驗(yàn)，結(jié)果見表8。

表8 離子液體催化劑重復(fù)使用次數(shù)對(duì)反應(yīng)的影響

由表8可得出，離子液體催化劑通過(guò)陽(yáng)離子交換樹脂再生后重復(fù)使用四次其催化效率變化不大。說(shuō)明離子液體催化劑比其它的催化劑在1，2，3，9-四氫咔唑-4-酮的合成中具有更大的優(yōu)勢(shì)，同時(shí)也使產(chǎn)品價(jià)格的降低提供了更大的空間和更廣泛的工業(yè)應(yīng)用前景。

3 結(jié)論

以雙磺酸型離子液體 ［（HSO3-p）2im］［HSO4］催化條件下以水做溶劑的綠色反應(yīng)體系，成功合成得到了化合物1，2，3，9-四氫咔唑-4-酮。研究證明：1）雙磺酸型離子液體 ［（HSO3-p）2im］ ［HSO4］可用于1，2，3，9-四氫咔唑-4-酮合成的催化。2）反應(yīng)以水為溶劑，避免了有機(jī)溶劑的使用，實(shí)現(xiàn)了1，2，3，9-四氫咔唑-4-酮的綠色合成。3）反應(yīng)的優(yōu)化條件是：［（HSO3-p）2im］ ［HSO4］為催化劑，用量為：n（催化劑）／n（苯肼） ＝1.0；去離子水做為反應(yīng)溶劑。溶劑量為20mL。反應(yīng)物物質(zhì)的量比為n（1，3-環(huán)己二酮）／n（苯肼） ＝1.2；反應(yīng)溫度100℃；反應(yīng)6h，1，2，3，9-四氫咔唑-4-酮的收率達(dá)到56.5%。4）離子液體催化劑經(jīng)陽(yáng)離子交換樹脂再生后重復(fù)使用五次其催化效率變化不大，產(chǎn)物收率為55.8%。研究證明離子液體催化水做溶劑合成1，2，3，9-四氫咔唑-4-酮體系，較其它1，2，3，9-四氫咔唑-4-酮合成體系具有更大的生產(chǎn)優(yōu)勢(shì)，符合綠色環(huán)保要求具有廣泛的工業(yè)應(yīng)用前景。