中藥聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌療效的系統(tǒng)評價

何正陽 商斌儀 佘為民 卓蘊慧

目前對于肝癌的治療仍然以局部手術(shù)切除肝臟為主，但有些患者由于全身情況、腫瘤位置、腫瘤大小等多種因素而不能手術(shù)治療。有研究指出，肝癌手術(shù)切除后3年的復發(fā)率可達40%～50%[1]。對于肝癌術(shù)后的殘留腫瘤，或是無法手術(shù)的患者，肝動脈栓塞(TACE)是重要的治療方法，TACE可栓塞肝動脈，使局部肝腫瘤組織缺血壞死，從而達到治療肝癌和肝癌術(shù)后防復發(fā)的效果。中藥在化瘀消瘤的同時，可益氣扶正，提高機體的抗腫瘤能力，并減輕TACE產(chǎn)生的不良反應，提高生活質(zhì)量，對提高肝癌的總體療效具有重要的作用[2，3]。

本研究采用meta分析的方法，系統(tǒng)評價中藥聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌的療效，為中西醫(yī)結(jié)合治療模式的臨床應用提供循證醫(yī)學證據(jù)。

資料與方法

一、文獻檢索

計算機檢索中文數(shù)據(jù)庫(知網(wǎng)、萬方、維普、CBM數(shù)據(jù)庫)以及英文數(shù)據(jù)庫(PubMed、Embase、Cochrane Library)2010年1月至2020年4月公開發(fā)表的關(guān)于中藥聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌的臨床試驗。中文檢索策略以肝腫瘤、肝癌、肝細胞癌、中西醫(yī)結(jié)合、隨機對照試驗、隨機分配、隨機等為檢索詞，以主題詞結(jié)合自由詞進行檢索。英文檢索策略以Liver Neoplasms、Traditional Chinese Medicine、Randomized Controlled Trial等為檢索詞，以主題詞結(jié)合自由詞進行檢索。同時輔以手工檢索，排除不合格的文獻，并標明原因。

二、納入標準

①研究類型：所有臨床關(guān)于中藥聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌的隨機對照試驗；②研究對象：所有文獻中入組患者的基線資料，包括性別、年齡、病程等差異均無統(tǒng)計學意義；③肝癌的診斷有病理檢查支持或者明確的診斷標準：《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》[3]、《臨床診療指南·腫瘤分冊》[4]、《原發(fā)性肝癌診斷標準》[5]、《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]、《腫瘤內(nèi)科治療學》[7]；④干預措施：干預組以中藥聯(lián)合TACE為主，對照組以TACE為主；⑤有明確的療效評價指標，即符合下面一個或多個指標的文獻：實體瘤評價、生存時間、生存質(zhì)量KPS評分、中醫(yī)癥狀積分、淋巴細胞亞群。

三、排除標準

①文獻的信息量少、數(shù)據(jù)不可用；②重復報告的文獻，并且文獻年限早于2010年；③干預措施繁多，并且西醫(yī)治療不是采用TACE；④綜述、系統(tǒng)評價、評論等；⑤動物實驗；⑥研究所納入患者伴有其他部位腫瘤等其他并發(fā)癥；⑦干預組與對照組均采用中醫(yī)藥相關(guān)的治療；⑧研究未采用隨機分組，隨機方法明顯錯誤者；⑨單臂和多臂試驗等。

四、數(shù)據(jù)提取

根據(jù)檢索詞匯通過知網(wǎng)、萬方、維普、CBM、PubMed、Cochrane Library、EMbase等數(shù)據(jù)庫檢索出全部相關(guān)文獻，由2名研究者閱讀文獻標題與摘要信息，由此初步排除與本研究不相符的文獻，并刪除重復文獻。然后進一步仔細閱讀，注重文獻類型、干預措施及結(jié)局指標等信息以便再次排除不相符合的文獻，最后通讀全文，提取并記錄與本研究相關(guān)的試驗數(shù)據(jù)。提取內(nèi)容包括：文獻的第一作者、年份、樣本量、干預措施、療程、診斷標準、結(jié)局指標。

五、文獻質(zhì)量評價

根據(jù)循證醫(yī)學Cochrane系統(tǒng)評估偏倚和試驗的方法學質(zhì)量。該系統(tǒng)關(guān)注試驗內(nèi)部的有效性及評估不同階段可能發(fā)生的偏倚風險。該系統(tǒng)分為六個部分：①隨機分配方法；②分配方案隱蔽；③是否采用盲法；④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑤選擇性報告研究結(jié)果；⑥其他偏倚來源。每一個部分分別用“Low”(低偏倚)、“High” (高偏倚)和“Unclear”(偏倚情況不清楚)。所有的評價均有兩位獨立研究者進行，如遇到任何爭議則與第三者協(xié)商或討論來解決。

六、統(tǒng)計學方法

采用ReviewManger 5.3軟件生成森林圖和繪制漏斗圖進行m分析。二分類變量資料采用風險比(relative risk)、連續(xù)變量資料選擇標準化均數(shù)差(standardized mean difference, SMD)來展現(xiàn)。所有效應量均以95%可信區(qū)間(confidence intervals，CI)表示，以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義；并且異質(zhì)性檢驗按α=0.1的檢驗水準，同時采用對I2學異質(zhì)性進行定量分析，其顯著性水平設定為50%。若P≥0.1，I2<50%表示多項同類型試驗研究之間具有同質(zhì)性，選擇固定效應模型進行系統(tǒng)分析；若P<0.10，I2≥50%，表示多項同類型試驗研究之間具有異質(zhì)性，選擇隨機效應模型進行系統(tǒng)分析。

結(jié) 果

一、文獻檢索結(jié)果

數(shù)據(jù)庫初步檢索相關(guān)文獻1 222篇。運用EndNote去除重復及剔除2010年以前的文獻后，獲得742篇文獻。通過進一步對文獻題目與摘要的評判，共得到文獻44篇，閱讀全文發(fā)現(xiàn)：文獻無法獲取11篇，干預措施繁多2篇，無明確給出診斷或診斷標準1篇，無可用數(shù)據(jù)1篇，結(jié)局指標不一致2篇，最終納入27篇文獻，1篇為英文文獻，26篇為中文文獻。

二、納入文獻的基本特征

納入的27篇文獻共計2 171例原發(fā)性肝癌患者，其中干預組1 081例，對照組1 090例，在干預組中均采用中藥聯(lián)合TACE治療，在對照組中均采用TACE療法。見表1。

三、納入文獻的質(zhì)量評估

對納入文獻的質(zhì)量方法學評估，有7篇文獻達到5分，質(zhì)量較高，其余的文獻均達到4分，具有中度偏倚風險。6篇采用隨機數(shù)字法，其余文獻均采用隨機分組法，而且均未提及分配隱藏的實施；所有研究均未提及盲法的實施，考慮到TACE療法并非藥物治療，因此，盲法的實施存在一定的困難。所有的研究結(jié)局指標無選擇性報道，所有研究無其他偏倚。見圖1。

四、meta分析結(jié)果

(一)中藥聯(lián)合TACE對治療原發(fā)性肝癌患者近期療效的影響 納入分析以疏肝、扶正、化瘀為主的三組中藥方之間的差異。以疏肝為主中藥方的研究納入6項[8-9,12,15,28,33]；以扶正為主中藥方的研究納入6項[17,18,25,27,32,34]；以化瘀為主中藥方的研究納入6項[10-11,13-14,16,31]。結(jié)果顯示，三個組別內(nèi)均具有同質(zhì)性(P>0.1，I2<50%)，并且三個組別之間也具有同質(zhì)性(P>0.1，I2<50%)，選擇固定效應合并效應量RR；三組組內(nèi)的中藥聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌近期療效均明顯優(yōu)于單純TACE療法，且差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；三組組間療效也存在差異性(Z=6.30，P<0.01)，疏肝組效應量為1.31，扶正組效應量為1.36，化瘀組效應量為1.51，意味著以疏肝、扶正、化瘀聯(lián)合TACE治療均可提高原發(fā)性肝癌的近期臨床療效，其中以化瘀聯(lián)合治療療效最佳。見圖2。通過繪制漏斗圖考察本次研究是否存在發(fā)表偏倚，漏斗圖的點代表納入文獻的研究，可見兩邊基本對稱，但并不排除發(fā)表偏倚的存在。見圖3。

表1 納入研究基本特征

圖1 研究文獻方法學質(zhì)量評估示意圖

圖2 不同治則中藥方實體瘤療效評價的meta分析森林圖

圖3 中西醫(yī)結(jié)合治療原發(fā)性肝癌臨床療效實體瘤療效評價的漏斗圖

(二)中藥聯(lián)合TACE對治療原發(fā)性肝癌患者生存時間的影響 亞組1(半年生存期)中，聯(lián)合中藥治療原發(fā)性肝癌中有3項研究[8,28,33]以疏肝為治療原則、有3項研究[21-22,25]以扶正為治療原則、有2項研究[14,16]以化瘀為治療原則。疏肝組完全無異質(zhì)，采用固定效應合并效應量；扶正組和化瘀組組內(nèi)均存在異質(zhì)性，采用隨機效應進行meta分析。meta分析結(jié)果顯示：疏肝組：RR=1.07，95%CI[0.97，1.18]，Z=1.39，P=0.16；扶正組：RR=0.99，95%CI[0.60，1.63]，Z=0.05，P=0.96；化瘀組：RR=1.32，95%CI[0.96，1.82]，Z=1.71，P=0.09。三組組內(nèi)比較差異均無統(tǒng)計學意義，提示疏肝、扶正、化瘀類中藥聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌半年生存期與單純TACE療法無差異。結(jié)果見圖4。

亞組2(1年生存期)中，聯(lián)合中藥治療原發(fā)性肝癌中有2項研究[28,33]以疏肝為治療原則、有6項研究[17,20-23,25,34]以扶正為治療原則、有3項研究[13,14,16]以化瘀為治療原則?；谝陨系娜M分析，三個組別內(nèi)均不存在異質(zhì)性，均采用固定效應合并效應量RR，而三個組別之間的異質(zhì)性極強，達到了中度異質(zhì)(I2=62%,P<0.1)，意味著不同中藥的治療原則的選擇在很大程度上會影響meta分析結(jié)果。其中疏肝組與扶正組組內(nèi)比較差異均無統(tǒng)計學意義(疏肝組：Z=1.16，P=0.25；扶正組：Z=1.33，P=0.18)，意味著以疏肝、扶正為治療原則中藥聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌1年生存期與單純TACE無差異。但是化瘀組組內(nèi)比較有顯著性差異(RR=1.75，95%CI：1.45～2.11，Z=5.87，P<0.01)，提示化瘀類中藥聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌1年生存期高于單純TACE療法。見圖5。

亞組3(2年生存期)中，聯(lián)合中藥治療原發(fā)性肝癌中有2項研究[28,33]以疏肝為治療原則、有4項研究[21,23,25,34]以扶正為治療原則、有2項研究[14,16]以化瘀為治療原則。基于以上的三組分析，三個組別內(nèi)均不存在異質(zhì)性，均采用固定效應合并效應量RR，而三個組別之間亦不存在異質(zhì)性(I2=20%,P>0.1)，意味著不同中藥的治療原則的選擇對meta分析結(jié)果影響較小。其中疏肝組內(nèi)比較差異無統(tǒng)計學意義(Z=1.26，P=0.20)，意味著以疏肝為治療原則中藥聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌的2年生存期與單純TACE無差異。但扶正、化瘀組組內(nèi)比較有顯著性差異(扶正組：Z=3.78，P=0.000 2；化瘀組Z=4.21，P<0.01)，提示扶正、化瘀類中藥聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌2年生存期高于單純TACE療法，且化瘀類更顯著(P值更小)。見圖6。

(三)中藥聯(lián)合TACE對治療原發(fā)性肝癌患者生存質(zhì)量KPS評分的影響 27篇文獻中共納入8篇[8-9,12,15,27-28,30-31]RCT文獻，共計583例患者。各研究間具有統(tǒng)計學異質(zhì)性(P<0.01，I2=95%>50%)，選用隨機效應模式的meta分析。meta分析結(jié)果顯示：SMD=1.49，95%CI[0.65，2.33]，Z=3.47，P<0.05，差異有統(tǒng)計學意義。提示中藥聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌對改善生存質(zhì)量優(yōu)于單純TACE療法。因缺乏足夠研究文獻無法評價疏肝、扶正、化瘀三組對患者生存質(zhì)量KPS評分情況。meta并非實際意義上的隨機對照試驗，其結(jié)論應隨著有高質(zhì)量的RCT出現(xiàn)而隨之更新完善，因此當有新的高質(zhì)量RCT試驗時，應更新meta分析結(jié)論，完善中藥聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌KPS評分的結(jié)論。見圖7。

圖4 半年生存時間的meta分析森林圖

圖5 1年生存時間的meta分析森林圖

圖6 2年生存時間的meta分析森林圖

圖7 生存質(zhì)量KPS評分的meta分析森林圖

討 論

中醫(yī)學上認為，原發(fā)性肝癌可歸屬于“肝巖”、“積聚”、“癥瘕”等范疇，以毒、瘀、虛為病因，貫穿整個病程，相互影響，形成惡性循環(huán)。中醫(yī)治療原發(fā)性肝癌本著整體觀念，著重從疏肝、扶正、化瘀三方面入手，辨證論治，以達治病求本的目的。目前許多祛邪中藥具有不同程度的抗腫瘤作用，扶正能防止癌腫的發(fā)生和發(fā)展，提高機體免疫功能[35]，同時對手術(shù)、放療、化療等造成的各種生理病理上的損傷均有較好的作用[36-37]。由此可見，中西醫(yī)結(jié)合在治療原發(fā)性肝癌方面優(yōu)勢互補，效果更為顯著。

本研究結(jié)果顯示，中藥聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌患者近期療效以疏肝、扶正、化瘀為治則均可提高臨床療效，其中以化瘀為治療原則療效最佳。中藥聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌分析疏肝、扶正、化瘀三組情況(組內(nèi)、組間)比較結(jié)果為：①半年生存期：疏肝、扶正、化瘀三組分別與單純TACE治療相比差異無統(tǒng)計學意義；②1年生存期：疏肝、扶正二組與單純TACE治療相比差異無統(tǒng)計學意義，化瘀組優(yōu)于單純TACE；③2年生存期：疏肝組與單純TACE治療比較無明顯差異統(tǒng)計學意義，扶正、化瘀二組與單純TACE治療比較差異有統(tǒng)計學意義，以化瘀組更為顯著。故化瘀類中藥聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌在改善長期生存期方面有顯著療效。中藥聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌患者KPS評分明顯優(yōu)于單純TACE療法，提示中藥聯(lián)合TACE還能提高患者生存質(zhì)量。

TACE雖是非手術(shù)療法的首選，但術(shù)后生存期不理想，單純TACE治療肝癌預后欠佳。本研究結(jié)果表明，中藥聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌的效果在上述所描述的結(jié)局指標中比單純TACE的療效更好，且能延長生存期，提高生活質(zhì)量，提示中藥尤其是化瘀類中藥聯(lián)合TACE無論在總體療效，還是遠期生存時間(1年、2年)都明顯高于其他類型中藥聯(lián)合，同時也證實了化瘀類中藥在肝癌治療中的重要性，值得臨床推廣應用。故中西醫(yī)結(jié)合可以為臨床治療原發(fā)性肝癌提供新的思路與方法。

本文納入的27篇文獻中多數(shù)研究的樣本量較少，沒有精確的基線資料分析，在以后的研究中應嚴格遵循統(tǒng)計軟件產(chǎn)生隨機數(shù)字來隨機分組，施行單盲或者雙盲方法，采用統(tǒng)一的辯證方法及中藥處方、多中心的RCT研究，確保得到更加可靠、精確的醫(yī)學數(shù)據(jù)以指導臨床。