淺談頭孢菌素類抗生素的工業生產技術

劉永蘭

摘要：頭孢菌素是β-內酰胺型抗生素的一個重要分支，而所有頭孢菌素類的藥物成分都屬于半人工合成制品，其中主要是通過頭孢菌進行發酵進而形成頭孢菌素，化學分子式為C，然后頭孢菌素通過酰胺作用，進而得到7-ACA，通過最后的化學合成得到頭孢菌素類抗生素，也就是說7-ACA是整個制藥過程中最關鍵的中間體，也是整個頭孢菌素抗生素藥物生產的重點研究內容。因此，本文就頭孢菌素類抗生素的工業生產技術展開分析和討論。

關鍵詞：頭孢菌素類;抗生素;工業生產技術

【中圖分類號】 R563? ? 【文獻標識碼】 A? ? ? 【文章編號】2107-2306（2021）17--01

β-內酰胺型的抗生素是一種在醫學和臨床使用中最廣泛、使用數量最多、效果最顯著的抗生素類藥物，尤其是頭孢菌素抗生素有著抗菌能力強、療效好、藥物副作用小、可以直接口服等優勢。因此，頭孢菌素類抗生素已經成為我國抗菌消炎的主要藥品，也是眾多患者的福音，同時其工業生產能夠帶來可觀的利潤。在經濟利益以及醫學價值的共同推動下，頭孢菌素類抗生素藥品的工業生產將會不斷完善和發展。

一、頭孢菌素抗生素的概述

頭孢菌素抗生素是β-內酰胺型抗生素中重要的品種之一，在臨床應用中主要是在繁殖期對細菌的細胞壁進行破壞，以起到殺菌的作用，具有殺菌能力強、副作用小的優點，但是其造價一直較高，因此，在臨床應用上經常使用青霉素或者紅霉素來替代。在醫學上通過去殺菌作用的不同進行分類，當前頭孢菌素抗生素已經發展到第四代。

早期的頭孢抗生素的活性很強，但是其殺菌范圍較小，只在小范圍內對革蘭氏陽性菌具有很好的效果。而通過對第一代頭孢抗生素的研究和完善，第二代抗生素的殺菌氛圍有所增加，而由于其結構的不同又被分成兩類，即酰胺頭孢以及頭霉素類。而當頭孢菌素抗生素發展到了第三代時，其殺菌范圍更廣，其抗菌的活性程度也更高。在實際應用中，可以對許多細菌起到很好的殺菌效果。

第四代頭孢抗生素是在最近幾年才被研發出來的新型頭孢菌素抗生素藥物，在殺菌過程中主要是通過對細胞膜上的結蛋白進行反應，對革蘭氏陽性以及陰性菌都有著極強的殺菌作用，因此是一種殺菌范圍極廣的抗生素藥物。

二、頭孢菌素抗生素的工業生產技術

在頭孢菌素抗生素的工業生產中，主要是對其中間體7-ADCA和7-ACA進行改造，在中間體的第3位以及第7位上進行化學反應，進而獲得中間體的衍生物質，形成頭孢菌素半合成品，即由中間體的母核生成的衍生成分。這些半合成品將具有與中間體不同的化學性質。當前，7-ADCA的工業生產技術已經趨近于成熟，其化學擴環工藝以及青霉素G的脫酰化學反應等也研發的比較全面。同時，7-ACA的工業生產技術在傳統的生產工藝上也研究出新的酶化生產工藝。

在傳統的頭孢菌素抗生素生產技術中，其合成7-ACA工藝的第一步就是使頭孢菌進行發酵，獲得頭孢菌素C，C是頭孢菌素的天然分子式，也是頭孢霉素的化學次級代謝物質。通過發酵提取頭孢菌素之后，需要對其第七位的分子結構進行脫酰反應，進而獲得頭孢菌素抗生素的中間體7-ACA，通過其中間體可以合成所有的頭孢菌素的衍生藥物。然而，在傳統的頭孢菌素抗生素工業生產工藝上還存在著許多的不足，首先這種生產技術的成本較高，而技術流程過于復雜，對環境也會造成一定的破壞，這些問題都極大的限制了抗生素的工業生產能力。所以，在人們對頭孢菌素的研發中，開始將重點放在7-ACA的酶法制造上，而這種方法的核心就是合成頭孢菌素酰化酶即CA。

在研發過程中，人們通過青霉素的生產工藝進行借鑒，試圖找到一種酶來一次性將頭孢菌素催化成7-ACA，這種酶就是CA。為此研究人員通過對所有菌株進行篩選和甄別，根據現有資料表明，所有頭孢菌素的酶都是從土壤以及污水中生長出來的菌株提取而來，其中包括了芽孢菌株以及假單菌株等，當前工業生產所使用的菌株主要是假單菌株。經過研究發現，這些頭孢菌素的分子結構相似性很高，同時對其進行活性實驗后發現，這些頭孢菌素的底物屬于gl-7-ACA，同時這些CA對CPC的底物反應活性不高，因此不能直接應用于7-ACA的工業生產。

但是，通過對CA的研究以及對其進行酰洗化學反應，其生成的化學產品主要是GLA，即氨基的頭孢酰化酶。雖然這種合成物質不能直接應用于工業生產，然而對頭孢菌素的研發也起到了推動的作用。當前根據CA的性質不同，研發人員已經發行5種不同的CA，而其中每一種酰化酶的理化屬性都具有很高的相似性。

到目前為止，對于使用酰化酶進行催化CPC進而獲得7-ACA的生產工藝方式主要有兩種：一次性酶制造法以及兩步酶制造法。其中一次性酶制造法是直接使用酶對CPC進行催化反應，進而生產出7-ACA。而兩步酶制造法是將整個制造過程拆分成兩個階段，通過DAAO以及GLA對CPC進行催化，合成7-ACA。在合成過程中，首先是將頭孢菌素在氧化下使用DAAO進行催化反應，生產帶有酮基的頭孢菌素中間體，但是這種中間體的結構并不穩定，需要與GLA進行反應脫去其中的側鏈，形成7-ACA。

在這兩種中間體制造工藝中，一次性的制造技術是人們最理想的生產技術，但是由于酶的反應活性低，所以并不適合現代化的工業生產。因此只能使用兩步酶法生產頭孢菌素的抗生素中間體。

三、結論

總而言之，頭孢菌素的抗生素藥物是當前應用性最廣泛的β-內酰胺型抗生素，這種抗生素的生產工藝業一直是藥品制造行業研究的重點，其中生產抗生素的關鍵環節就是合成其中間體，在這一環節中主要是通過酶法人工合成7-ACA，進而對中間體的第3和第7位進行改造來獲得各類頭孢菌素抗生素藥物。