談GMP文件體系及其管理

冼海燕

摘要：良好的文件是質量管理體系的重要組成部分，是符合藥品生產質量管理規范（GMP）要求的關鍵。GMP文件體系中的各項文件應包括充分的指導細節，以便于執行者對標準和要求有著相同的理解;同時還應提供對各種過程的充分記錄，以便證明既定的標準和要求是持續被遵守的。

關鍵詞：GMP文件體系;文件管理

【中圖分類號】 R-1? ? 【文獻標識碼】 B? ? ? 【文章編號】2107-2306（2021）17--01

GMP，是“藥品生產質量管理規范”的Good Manufacturing Practice英文名稱簡稱。GMP（2010年修訂版）第一百五十條指出：“文件是質量保證系統的基本要素。必須有內容正確的書面質量標準、生產處方和工藝規程、操作規程以及記錄等文件。”也就是說，按規定建立GMP文件體系，用通俗的行話講，“寫你做的，做你寫的，記你做的”。主要目標是建立、控制、監測和記錄直接或間接影響藥品質量各方面的所有活動，以確保藥品生產的各項活動持續遵守既定的標準和要求。那么，GMP文件體系包括哪些內容及其要求又有哪些？

1.GMP文件體系制定時的一般原則包括：

1.1所有可能影響藥品特性、質量的生產、包裝、存儲、銷售和實驗室的操作，以及執行GMP的輔助性文件（如清潔記錄、預防性維護報告等）都必須有書面文件，且由質量管理部門審核和批準。

1.2GMP文件必須符合GMP、中國藥品管理法等法規、規范的要求。

1.3建立GMP文件體系前，必須明確與文件制定、批準和使用相關的角色和及其職責。文件審核過程必須確保文件準確、完整、符合法規要求，所下的結論是有科學依據的。

1.4起草、審核和批準GMP文件的人員必須對相應的設備和工藝有適當的技術理解。

2.GMP文件體系的構成

2.1建議GMP文件體系有以下文件：

2.1.1工廠主文件：描述工廠與執行GMP相關的所有活動。

2.1.2質量管理體系，是以文件化的形式建立了實現有效質量管理所需的組織結構、職責和規程的正式體系。質量管理體系至少應建立確保產品質量和患者安全所需的文件，包括但不限于政策、程序或記錄，例如：

·人員和培訓

·文件管理

·生產和過程控制

·標簽和包裝控制

·來料驗收

·糾正和預防行動

·變更管理

·質量審計

·過程質量監控

·儲存和發運

·投訴處理

·年度報告

2.1.3指引類文件：包括技術標準、管理規程和操作規程，例如：

2.1.3.1質量標準：詳細描述生產過程中使用或制得的產品或物料必須符合的要求。

2.1.3.2生產處方和工藝規程：提供所有要使用的起始原料、設備和計算機系統的詳細信息，并說明所有工藝、包裝、取樣和檢驗操作說明。同時，應規定要采用的過程控制和過程檢驗技術以及可接受標準。

2.1.3.3操作規程&作業指導書，例如確認和驗證、校準、設備的維護及清潔和消毒、培訓、更衣、環境監測、蟲害控制、偏差處理、藥品召回、退貨等。

2.1.3.4方案：給出執行和記錄某些特定操作的說明，如驗證方案。

2.1.3.5技術/質量協議：由委托方和受托方就GMP外包活動達成的協議。

2.1.4記錄和報告

2.1.4.1記錄：提供各項活動符合操作說明的證據，例如活動、事件、調查。記錄還包括用于生成其它記錄的原始數據。

2.1.4.2批記錄：是記錄每批產品的歷史記錄。

2.1.4.3檢驗報告書：提供產品或物料樣品的檢驗結果及結論。

2.1.5報告：記錄特定活動、項目或調查的進行情況，以及結果、結論和建議。包含不僅限于以下內容：

·多產品共用的可行性評估報告

·確認或驗證報告

·持續穩定性考察報告

·現場質量審計報告

·定期的質量回顧分析報告

·召回報告

·GMP自檢報告

·年度報告

2.2 GMP文件體系

3.GMP文件的控制

3.1應有文件定義文件類型，并且有文件管理規程。

3.2隨著科學技術的發展和應用，許多文件如操作規程或作業指導書和記錄等，可能以電子文件和紙質文件的形式共存。此類情況，應說明原文件、正式復制件、數據處理和記錄的關系及控制措施。

3.3應制定控制措施對電子文件實施適當的控制，以確保記錄在整個保存期內的完整性。

3.4 GMP變更控制規程應包含GMP文件的修訂，該變更必須由經授權的人員進行。

3.5 GMP文件變更控制包括：

3.5.1控制所有文件的發布、修訂、替換和撤銷，以確保提供和使用正確的文件。

3.5.2修訂歷史的使用和維護。

3.5.3在使用新修訂的文件之前，必須對該文件進行培訓并記錄。

3.6如使用電子數據處理系統、照相技術或其他可靠方式記錄數據資料，應當有所用系統的操作規程;記錄的準確性應當經過核對。

3.7使用電子數據處理系統的，只有經授權的人員方可輸入或更改數據，更改和刪除情況應當有記錄;應當使用密碼或其他方式來控制系統的登錄;關鍵數據輸入后，應當由他人獨立進行復核。

4. 良好文件規范

4.1所有記錄的手寫內容必須清晰，并用不褪色的筆書寫。

4.2 GMP文件中的簽名必須清晰可辨，以便可追溯到執行該步驟的人員。在適當的情況下，電子簽名可以代替手寫簽名。

4.3記錄應當保持清潔，不得撕毀和任意涂改。

4.4應遵照數據可靠性原則。

4.5在執行每個操作和/或發生需要記錄的事件時都應填寫記錄。必須根據相應的 GMP 文件的職責對記錄的內容進行檢查、確認、審核和/或批準。

4.6必須管理和控制記錄原件，以確保將不當使用和偽造記錄的風險降低到可接受的水平。

5.數據可靠性原則

在數據的整個生命周期中，記錄必須是可追溯的、清晰的、及時的（在發生時記錄）、原始的和準確的（ALCOA）。

5.1可追溯的（Attributable）：應能確定執行記錄任務的人。需記錄誰執行了任務、誰對記錄做了更正、刪除、更改等。

5.2清晰的（Legible）：所有的記錄都必須是清晰易讀的。

5.3及時的（Contemporaneous）：應在行動、活動或決策發生時進行記錄。

5.4原始的（Original）：原始記錄可以描述為第一次獲取的信息，無論是紙質記錄還是電子記錄。

5.5準確的（Accurate）：通過諸多因素的實施能確保結果和記錄的準確性。

6.GMP文件的保存

6.1必須保存所有GMP文件。

6.2文件必須以安全、可靠的方式保存，并可快速檢索。

6.3記錄必須完整。

6.4記錄必須僅供授權的用戶查閱或訪問。

6.5在要求的保存期內必須保證GMP文件或記錄的數據的完好性和完整性。

6.6批記錄的保存期限至少按照監管規范的規定執行;而其它類型的文件的保存期限，取決于文件所支持的業務活動，包括在上市許可有效期內，保留作為上市許可信息支持的原始數據（例如與驗證或穩定性相關的數據）。

6.7文件的保存期限應在內部操作規程中規定。

【討論】

良好的文件是質量管理體系的重要組成部分，是符合藥品生產質量管理規范（GMP）要求的關鍵。GMP文件體系中的各項文件應包括充分的指導細節，以便于執行者對標準和要求有著相同的理解;同時還應提供對各種過程的充分記錄，以便證明既定的標準和要求是持續被遵守的。

參考文獻：

[1] 藥品生產質量管理規范（2010年修訂）（衛生部令第79號） 2011.1.17發布

[2] MHRA.GMP Data Integrity Definitions and Guidance for Industry.Jan，2015

[3] FDA.Data Integrity and Compliance with CGMP Guidance for Industry.Apr，2016

[4] Model of Organization， Management and Control， referred to in the Italian Legislative Decree 231/01 and subsequent amendments.