系統(tǒng)性免疫炎癥指數(shù)SII與卵巢癌的相關(guān)性研究進(jìn)展

杜淑敏，任玉環(huán)*

（1.青海大學(xué)研究生院，青海 西寧 810000；2.青海大學(xué)附屬醫(yī)院，青海 西寧 810000）

卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)最常見(jiàn)的三大惡性腫瘤之一。它起病隱匿，早期診斷困難，只有15%的卵巢癌是在早期被診斷出來(lái)，約70%的病例在進(jìn)展期之前未得到診斷，且卵巢癌在臨床上早期一般無(wú)明顯不適癥狀，晚期僅表現(xiàn)為腹脹、腹痛等腹部不適，俗稱“沉默的殺手”，5年生存率約為47%，這一數(shù)字在過(guò)去20年一直保持不變，所以說(shuō)卵巢癌是最致命的婦科惡性腫瘤[1]。因此，迫切需要發(fā)現(xiàn)新的生物標(biāo)志物來(lái)協(xié)助卵巢癌的早期診治。研究表明炎癥反應(yīng)在腫瘤發(fā)展的不同階段起著決定性的作用，包括起始、進(jìn)展、惡性轉(zhuǎn)化、侵襲和轉(zhuǎn)移。近年來(lái)，NLR、PLR是研究較多的腫瘤相關(guān)炎性指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)PLR、NLR的高水平與多種類型腫瘤的不良預(yù)后、疾病進(jìn)展等顯著相關(guān)。然而，與NLR和PLR相比，基于淋巴細(xì)胞(L)、中性粒細(xì)胞(N)和血小板(P)計(jì)數(shù)的系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)(SII)整合了更多的炎癥和免疫指標(biāo)，能夠全面反映宿主炎癥和免疫狀態(tài)的平衡，其高預(yù)后價(jià)值已在多種腫瘤中得到證實(shí)，如肝癌、宮頸癌、食管癌和肺癌[2]。

1 炎癥在卵巢癌發(fā)生、發(fā)展中的作用

卵巢癌的發(fā)病原因及發(fā)病機(jī)制至今不清。不斷排卵理論最早由Fathalla于1971年提出，強(qiáng)調(diào)終身排卵數(shù)與卵巢癌的關(guān)系。其他假說(shuō)有基于高雌激素水平的促性腺激素假說(shuō)、炎癥假說(shuō)和月經(jīng)逆行理論[3]。在眾多假說(shuō)中，慢性炎癥似乎在解釋惡性腫瘤的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用，這在宮頸癌、肝癌和食道癌中得到了證實(shí)。關(guān)于卵巢癌的病因先前的假設(shè)已將風(fēng)險(xiǎn)歸因于終生排卵過(guò)多或類固醇激素升高。炎癥可能是排卵事件的基礎(chǔ)，因?yàn)樵谂怕堰^(guò)程中會(huì)引起炎癥反應(yīng)。卵巢癌的其他危險(xiǎn)因素，包括石棉和滑石粉暴露，子宮內(nèi)膜異位癥，不能直接與排卵或激素聯(lián)系在一起，但會(huì)引起局部盆腔炎癥。另一方面，輸卵管結(jié)扎和子宮切除術(shù)可能是保護(hù)因素，可能是通過(guò)減少卵巢上皮暴露于炎癥的環(huán)境來(lái)實(shí)現(xiàn)的。炎癥會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞損傷、氧化應(yīng)激、細(xì)胞因子和前列腺素升高，這些都可能是導(dǎo)致癌變的原因。炎癥可能是卵巢癌發(fā)生發(fā)展的病理生理因素，這為今后的研究提供了直接的途徑。

2 炎癥相關(guān)細(xì)胞在卵巢癌中的作用

眾所周知，癌癥和炎癥是有聯(lián)系的，細(xì)胞免疫系統(tǒng)是炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵。外周血液中的免疫細(xì)胞和炎癥細(xì)胞，如中性粒細(xì)胞、血小板和淋巴細(xì)胞，被認(rèn)為可以導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移，這些細(xì)胞與多種腫瘤的進(jìn)展密切相關(guān)。

越來(lái)越多的證據(jù)表明，中性粒細(xì)胞通過(guò)與血液、腫瘤微環(huán)境(TME)中的癌癥和免疫細(xì)胞相互作用，在癌癥進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。中性粒細(xì)胞是癌癥進(jìn)展的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素，因?yàn)橹行粤＜?xì)胞促進(jìn)了腫瘤的進(jìn)展，包括增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移及免疫抑制。除了在腫瘤部位的作用外，中性粒細(xì)胞似乎還通過(guò)系統(tǒng)性的行為促進(jìn)了腫瘤的進(jìn)展，例如，中性粒細(xì)胞能夠護(hù)送血液循環(huán)中的腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血液，并促進(jìn)其外滲至轉(zhuǎn)移部位。淋巴細(xì)胞具有強(qiáng)大的抗腫瘤免疫功能，可以抑制多種腫瘤的進(jìn)展，據(jù)報(bào)道多種腫瘤的淋巴細(xì)胞水平升高與預(yù)后良好有關(guān)。淋巴細(xì)胞減少可能通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞毒性細(xì)胞死亡和阻止腫瘤細(xì)胞增殖和遷移而影響其在對(duì)抗腫瘤細(xì)胞中的重要作用，從而降低對(duì)惡性腫瘤的免疫應(yīng)答。血小板通過(guò)多種機(jī)制積極促進(jìn)癌癥進(jìn)展，包括保護(hù)癌細(xì)胞免受免疫監(jiān)視、協(xié)商癌細(xì)胞在微血管系統(tǒng)中的阻滯以及刺激血管生成。血小板似乎是促血管生成和抗血管生成因子的主要生理轉(zhuǎn)運(yùn)體。此外，它們通過(guò)血小板衍生的微粒、microRNA、脂質(zhì)和多種表面受體影響血管生成的過(guò)程。

3 SII在腫瘤中的作用

2014年，Hu[4]等人提出了一個(gè)指標(biāo)，他們稱之為系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)(SII)，來(lái)預(yù)測(cè)肝癌根治性切除后患者的預(yù)后。SII由術(shù)前每升外周血血小板(P)、中性粒細(xì)胞(N)和淋巴細(xì)胞(L)計(jì)數(shù)按公式計(jì)算:SII = P x N/L。近年來(lái)，SII已發(fā)展成為預(yù)測(cè)肝細(xì)胞癌、生殖細(xì)胞腫瘤等患者預(yù)后的重要工具。這種結(jié)合外周中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和血小板的新的綜合預(yù)后評(píng)分在預(yù)后評(píng)估方面比單個(gè)細(xì)胞類型的因子更有效，可能是因?yàn)楦玫胤从沉怂拗餮装Y和免疫狀態(tài)的平衡。SII較高，中性粒細(xì)胞和血小板水平較高，而淋巴細(xì)胞水平較低，表明患者的免疫反應(yīng)較弱，炎癥反應(yīng)較強(qiáng)。它可能與腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移有關(guān)，從而導(dǎo)致預(yù)后不良。

4 SII在卵巢癌中的作用

2018年Nie D[5]等人, 回顧性分析了553例上皮性卵巢癌患者，發(fā)現(xiàn)與PLR、NLR等其它炎癥指標(biāo)相比，SII整合了更多的炎癥和免疫指標(biāo)，能夠更客觀的反映癌癥患者的炎癥和免疫狀態(tài)。高SII(≥612)與FIGO晚期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤復(fù)發(fā)相關(guān)。與SII水平低的患者(＜612)相比，SII水平高的患者(≥612)的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)明顯較低，SII是卵巢癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

5 小結(jié)與展望

卵巢癌是婦科惡性腫瘤中最常見(jiàn)的死亡原因。由于其無(wú)癥狀的進(jìn)展，經(jīng)常在晚期被診斷為不治之癥。一些已識(shí)別的免疫學(xué)和組織學(xué)生物標(biāo)志物已被用于評(píng)估卵巢癌預(yù)后，但這些生物標(biāo)志物通常依賴于原發(fā)腫瘤標(biāo)本，且費(fèi)時(shí)費(fèi)力。由于SII所涉及的數(shù)據(jù)很容易從血常規(guī)檢測(cè)中獲得，血常規(guī)測(cè)量成本低、可行性及可重復(fù)性好。SII被認(rèn)為更客觀反映了宿主炎癥和免疫狀態(tài)的平衡，高SII與卵巢癌的臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤復(fù)發(fā)相關(guān)，SII是卵巢癌患者的獨(dú)立預(yù)后因素。故SII有望成為未來(lái)臨床實(shí)踐中卵巢癌臨床診斷、判斷預(yù)后以及監(jiān)測(cè)治療及復(fù)發(fā)的生物學(xué)標(biāo)志物。