缺氧誘導因子及促紅細胞生成素在妊娠期肝內膽汁淤積癥中的研究進展

李 杰，白玉芳*

（1.青海大學研究生院，青海 西寧 810000；2.青海大學附屬醫院產科，青海 西寧 810000）

妊娠期肝內膽汁淤積癥是一種妊娠并發癥，通常發生在妊娠中期或晚期，其病因多樣，受多種因素影響。ICP是以母體瘙癢和肝功能異常為特征的妊娠特異性肝病，產后迅速消失。目前研究已經證明，ICP患者胎盤會出現絨毛間隙狹窄及膽汁酸對絨毛血管的收縮作用等會導致的胎盤血液循環減少，并且膽汁酸會損害胎盤的形態和功能。胎盤的血液灌注不足可導致局部缺氧，從而激胎盤組織中的缺氧反應，而HIF-1及HIF2被認為在哺乳動物細胞的缺氧反應中起關鍵作用。有學者在研究增強促紅細胞生成素（EPO）產生背后的機制時，發現一種叫做缺氧誘導因子(HIF1)的蛋白質，它結合在EPO基因增強子的一個位點，這是缺氧激活轉錄所必需的。雖然HIF-1被發現是與EPO增強子結合的蛋白質，但隨后的研究發現，在體內HIF-2誘導細胞產生EPO具有更重要的作用。

1 缺氧誘導因子與妊娠期肝內膽汁淤積癥

1.1 缺氧誘導因子概述

缺氧誘導因子（HIF）是一種堿性螺旋-環-螺旋異二聚體蛋白，屬于PAS(Per-Arnt-SIM)家族，HIF復合物由O2依賴的α亞單位（HIFα）和組成性表達的β亞單位（HIFβ）組成，其中HIFβ也被稱為芳香烴受體核轉位蛋白。目前，研究者已經鑒定了三種HIFα亞基，即HIF1α，HIF2α也被稱為內皮PAS結構域蛋白1(EPAS1)和HIF3α，它們由三個獨立的基因編碼，HIF1α和EPAS1已經得到了積極的研究，主要是因為它們參與了腫瘤血管生成，但對HIF3α知之甚少，三種亞基，結構相似，功能各有不同，但它們都與HIFβ形成異二聚體。HIFα亞單位的脯氨酸殘基在常氧下被羥基化，這種羥基化的HIFα可以被VHL/E3泛素連接酶復合物識別和多泛素化，然后被蛋白酶體降解；一旦發生缺氧，脯氨酸羥基化被抑制，防止HIFα降解。當細胞面臨缺氧時，HIFα移位到細胞核，在核里HIFα與HIF-β形成異二聚體，結合的HIF異二聚體通過與氧調節基因的缺氧反應元件（HRE）結合，參與多個發育和生理過程，不僅包括紅細胞生成，還包括能量代謝，血管生成，細胞凋亡、腫瘤形成等[1]。

1.2 HIF-1α與ICP

妊娠早期胎盤發育發生在一個相對缺氧的環境中直至妊娠8～10周，處于生理低氧狀態的胎盤，PO2平均為20 mmHg，而蛻膜正常情況下是帶血管的，PO2接近70 mmHg，這些條件可上調HIF-1α表達。在早期妊娠的孕10～12周左右時，因胎盤絨毛間隙血液供應增加，HIF-1α會突然下降，使得滋養細胞分化為侵入母體子宮深處的侵襲性絨毛外滋養細胞。胎盤可通過調節HIF-1α來適應氧氣水平的變化以支持正常的胎盤功能和胎兒的發育。目前研究發現，HIF1α是妊娠早期正常人胎盤生理性缺氧反應以及與ICP、子癇前期、流產等相關的病理性缺氧反應的重要介質。

ICP患者的胎盤存在缺氧和能量缺乏，細胞通過增加葡萄糖攝取和糖酵解來作出反應，這些活性似乎發生在細胞滋養細胞和合體滋養細胞中，因免疫組織化學顯示GLUT1、PGK1和LDHA水平在這兩種細胞中較高。HIF1α可能定位于細胞滋養細胞及合體滋養細胞的胞質中，HIF1α及其下游糖代謝效應因子GLUT1、PGK1和LDHA能有效地對膽汁淤積產生的低氧作出反應，然而，能夠在正常妊娠胎盤中有效補償缺氧應激的REDD1和mTOR在卻受損，表明HIF-1α-REDD1-mTOR介導的低氧應激反應在雌激素誘導的膽汁淤積中未能正常發揮作用。

前期研究發現ICP患者胎盤合體細胞結節增加、面積增大，與對照組相比具有統計學意義；HIF-1α蛋白及mRNA在ICP胎盤中的表達均顯著高于對照組。另有學者發現HIF-1α及有抗凋亡、抗氧化應激等起細胞保護作用的HSP70在ICP胎盤中的表達強度增強，并隨著疾病嚴重程度增加，且二者在ICP胎盤中表達呈正相關，提示兩者共同參與疾病的演變。楊琳[2]等也發現HIF-1α及HSP70蛋白在ICP患者胎盤中表達增加，并且與病情嚴重程度有關。

1.3 HIF-2α與ICP

現在普遍認為胎盤缺氧在胎盤病理中起關鍵作用，包括ICP、妊娠期糖尿病等。在細胞滋養層細胞分化為合體滋養層細胞過程中，隨著合胞化的進行，HIF1α表達降低，HIF2α表達增加，HIF2α受氧水平降低的影響也最大。 Sasagawa[3]等發現是HIF-2α而不是在HIF-1α在胎盤滋養細胞抗血管生成因子sFlt-1蛋白的產生中其中重要的作用，靶向HIF-2α可能是治療先兆子癇的新策略。

2 促紅細胞生成素與妊娠期肝內膽汁淤積癥

促紅細胞生成素是缺氧誘導因子的靶基因，由165個氨基酸組成的分子量為34kDa的糖蛋白激素,成人80%主要在腎皮髓質區小管之間的間質成纖維細胞產生,20%由肝星狀細胞產生。目前研究發現細胞凋亡、氧化應激、炎癥等共同參與ICP的發生發展；而EPO對腦、心、腎等組織細胞具有細胞保護作用，EPO參與許多非造血作用—抗凋亡、抗氧化應激、血管生成等。

無論是胎兒還是成人，缺氧都是促紅細胞生成素(EPO)合成的主要刺激因素，在懷孕期間增加母親和發育中的胎兒的紅細胞壓積和網織紅細胞生成。促紅細胞生成素被認為是慢性胎兒缺氧的生物標志物，過期妊娠羊水中EPO水平明顯高于足月妊娠。有研究未發現ICP及正常孕婦血EPO水平有明顯差異，而在臍靜脈血及羊水中ICP組EPO水平明顯低于對照組，當兩組胎兒發生缺氧時，臍靜脈血EPO水平明顯低于未發生缺氧的胎兒。另有學者分析發現ICP患者血清EPO濃度與對照組無統計學意義，并且在ICP孕婦組中，血清膽汁酸和促紅細胞生成素濃度之間也未發現存在關聯；而新生兒結局分析發現兩組在低出生體重兒，1分鐘及5分鐘阿普加評分，臍動脈pH、氧分壓存在統計學意義，這表明促紅細胞生成素在ICP的作用及其機制有待進一步研究。

目前EPO在ICP中的研究主要聚焦于臍血、母血、羊水等，而作為ICP患者重要的“中介”胎盤，在ICP患者妊娠期間有著重要的缺氧病理生理改變，進一步研究EPO在胎盤中非造血作用，或許可以為ICP患者可以提供更多的理論意義。

3 總 結

綜上，HIF-1α、HIF-2α及EPO都與ICP的發病有著重要的聯系，但HIF與EPO的相關性在ICP中作用有待進一步的探討。ICP患者的胎盤存在細胞凋亡、氧化應激、炎癥、缺氧等病理改變，而EPO的非造血作用在ICP患者如何發揮作用仍不明了，進一步研究EPO在ICP中的非造血作用，可以為ICP患者的防治提供更多的理論基礎。