治療非小細胞肺癌新藥
——MET抑制劑capmatinib

王 濤

（江蘇護理職業學院 江蘇·淮安 223005）

近年來，肺癌已經成為全球最主要的癌癥死因之一，嚴重危害人類生命健康。根據腫瘤組織病理學，肺癌又分為非小細胞肺癌（NSCLC）和小細胞肺癌（SCLC），其中NSCLC約占85%。相關研究表明，間質上皮細胞轉化因子（mesenchymalepithelialtransition factor,MET）基因是NSCLC的一種重要腫瘤驅動基因和治療靶點，MET基因的異常狀態主要包括MET 14外顯子跳躍（MET exon14 skipping，METex14）突變、MET基因擴增和蛋白過表達，其中METex14突變是公認的致癌驅動因子，其在新診斷的轉移性NSCLC總體發生率為3%～6%，METex14突變晚期NSCLC預后極差，目前尚無明確的治療方案可針對這種侵襲性肺癌。Capmatinib是一種口服 MET抑制劑，由諾華制藥公司研發，于2020年5月獲美國食品和藥物管理局（FDA）批準用于治療攜帶METex14突變的轉移性NSCLC成人患者。Capmatinib的分子式為C23H17FN6O，分子量為412.43，結構式如圖1所示，推薦劑量為每次400毫克，每日兩次，口服給藥。本文對capmatinib的作用機制、藥動學、臨床療效和安全性進行介紹。

圖1：capmatinib的結構式

作用機制。MET基因位于人類7號染色體，含有21個外顯子。由MET基因編碼的蛋白為c-MET，c-MET能激活眾多下游信號通路，從而發揮促進細胞增殖、細胞生長、細胞遷移、侵襲血管及血管生成等效應，c-MET正常表達時促進組織的分化與修復，而調節異常時則促進腫瘤的增殖與轉移。MET 14外顯子跳躍突變是c-MET通路異常激活的類型之一，其會導致c-MET蛋白調控結構域的缺失，從而降低負調控，繼而引起下游信號的持續激活，最終成為腫瘤的驅動基因。Capmatinib為一種靶向MET，包括外顯子14跳躍所產生的突變體的激酶抑制劑。Capmatinib能夠抑制缺乏外顯子14的突變型MET所驅動的癌細胞生長，并在鼠腫瘤異種移植模型中證明了其具有抗腫瘤活性，這一模型來源于存在外顯子14跳躍突變的人肺腫瘤。

藥動學。在200 mg（建議劑量的0.5倍）至400 mg的劑量范圍內，藥物的暴露量（AUC0-12h和Cmax）基本上與劑量的增加成正比，且不受飲食的影響。每天兩次給藥后，到第3天，藥物達到穩態血藥濃度。在癌癥患者口服capmatinib 400 mg后，藥物的血漿峰值濃度（Cmax）在大約1-2小時內（Tmax）達到，藥物口服后的吸收率估計大于70%。Capmatinib血漿蛋白結合率為96%，穩態時的表觀分布容積為164L，消除半衰期為6.5小時，穩態表觀清除率為24 L·h-1。Capmatinib主要由CYP3A4和醛脫氫酶代謝。在健康受試者單次口服放射性標記的capmatinib后，糞便中總放射性的78%被回收，其中未改變的為42%，而尿液中的放射性回收率為22%，未改變的可忽略不計。

年齡（26至 90歲），性別，種族，體重（35至131 kg），輕度至中度腎功能不全和輕度，中度或重度肝功能不全對capmatinib的藥動學參數無明顯影響，目前尚未研究嚴重腎功能損害對藥物藥動學的影響。

藥物相互作用。與強效CYP3A抑制劑合用會增加capmatinib的暴露，這可能會增加capmatinib不良反應的發生率和嚴重程度，因此在共同給藥期間應密切監測患者的不良反應。與強效或中效CYP3A誘導劑合用會降低capmatinib的暴露量，繼而會影響藥物的抗腫瘤活性，應避免capmatinib與強或中度CYP3A誘導劑共同給藥。與雷貝拉唑（質子泵抑制劑）共同給藥可使capmatinib的AUC0-INF降低25%，Cmax降低38%，同樣降低藥物的暴露量。Capmatinib與CYP1A2底物（如咖啡因）合用時，會提高后者的暴露，這可能會增加這些底物的不良反應。與P-gp底物（如地高辛）聯用時，也會增加P-gp底物的暴露量及不良反應。此外，Capmatinib能減輕對乙酰氨基酚的腎毒性。

臨床療效。在一項I期臨床研究（NCT01324479）中納入55例MET異常表達的晚期NSCLC患者，患者接受capmatinib（400 mg tablets or 600 mg capsules bid）治療。這項研究旨在為capmatinib的II期臨床試驗確立最大耐受劑量及推薦劑量，和評價藥物的療效和藥代動力學。研究顯示，所有55例晚期NSCLC患者的中位無進展生存期（PFS）為3.7月。其中11例患者部分緩解，客觀緩解率（ORR）為20%，疾病控制率（DCR；完全緩解+部分緩解+疾病穩定）為51%。4例METex14突變的NSCLC患者，均顯示出14%-83%的腫瘤縮小。本項研究表明，capmatinib對MET依賴性的晚期NSCLC患者具有較好的治療效果。

一項多中心、非隨機、開放標簽、多隊列的II期臨床研究（GEOMETRYMono-1；NCT02414139）中招募了97例經RNA臨床分析確證攜帶MET外顯子14跳躍的NSCLC患者，給予capmatinib（400mg bid）直至疾病進展或出現不可耐受毒性。結果顯示，capmatinib針對未接受過治療的28名患者的客觀緩解率（ORR）為68%，其中完全緩解率（CR）為4%，部分緩解率（PR）為64%；緩解持續時間（DOR）超過12個月的患者比例為47%，中位緩解持續時間為12.6月。capmatinib針對既往接受過治療的69名患者的客觀緩解率（ORR）為41%，且全部為部分緩解的病例；緩解持續時間（DOR）超過12個月的患者比例為32%，中位緩解持續時間為9.7月。本研究表明capmatinib在攜帶MET外顯子14跳躍突變的晚期NSCLC患者中表現出了顯著的抗腫瘤活性，尤其是在未經治療的患者中，非常有希望沖擊MET異常晚期NSCLC的一線治療。

安全性。在 NCT02414139臨床試驗中，334例轉移性NSCLC患者接受capmatinib（400mg bid）治療直至疾病進展或出現不可耐受毒性，對藥物的安全性進行評價。最常見的不良反應（≥15%）是外周性水腫（41.6%）、惡心（33.2%）、血肌酐升高（19.5%）和嘔吐（18.9%）。有51%的患者出現了嚴重不良反應，這些嚴重不良反應包括呼吸困難（7%）、肺炎（4.8%）、胸腔積液（3.6%）、一般身體健康惡化（3%）、嘔吐（2.4%）和惡心（2.1%），其中肺炎導致了一位患者的致命性不良反應。

結語

通過MET突變或擴增而激活MET信號通路在NSCLC中是一種重要的致癌機制，MET 14外顯子跳躍突變和MET異常表達與NSCLC患者出現的較差預后密切相關，而且目前并沒有新的治療方案針對這種疾病。Capmatinib作為一個小分子MET抑制劑，已顯示出在體內或體外對NSCLC都具有較好的抗腫瘤活性。同時，相關研究確立了capmatinib（400mg bid）的推薦劑量，來保證藥物的安全性和耐受性。總體而言，capmatinib作為第一個被FDA獲準上市的專門針對METex14突變晚期NSCLC的治療藥物，具有廣闊的發展前景，其療效和安全性還有待進一步的臨床驗證。