中藥治療特發性肺纖維化的研究進展

丘圓圓，王昌明

（1.桂林醫學院 臨床醫學院，廣西 桂林 541000；2.桂林醫學院附屬桂林市人民醫院，廣西 桂林 541000）

0 引言

特發性肺纖維化(Idiopathic pulmonary fibrosis IPF) 是一種進行性的、致命的、不可治愈的慢性疾病；IPF以肺泡上皮細胞損傷激活、上皮間質轉化（Epithelial-mesenchymal transitionEMT）以及成纖維細胞過度增殖為主要病理特征，以逐漸加重的呼吸困難為主要臨床表現，以呼吸衰竭為終末表現。目前應用于臨床治療肺纖維化的藥物有吡非尼酮和尼達尼布，治療效果欠佳，因此，尋找新的治療藥物迫在眉睫。中藥作為天然植物，以其毒副作用低，藥物依賴性小等優點，越來越廣泛地應用于各種致病的治療。近年來，隨著體內外實驗、臨床試驗等試驗結果證實，中藥可以從IPF發病機制的各個角度來減輕肺纖維化程度，本綜述就中藥中的生物堿類化合物、萜類化合物及黃酮類化合物在IPF中的作用進行闡述。

1 生物堿類化合物與IPF

生物堿類化合物是存在于自然界中的一類含氮的堿性有機物[1]。生物堿主要存在于植物中，尤其存在于開花植物的特定科系中，目前已經發現了3000多種不同的生物堿[2]。生物堿具有多種藥理活性，其中包括抗炎[3]、免疫調節[4]、抗癌[5]等。目前關于生物堿在肺纖維化疾病中的應用是近年來的研究熱點。

1.1 氧化苦參堿與IPF

氧化苦參堿(Oxymatrine）為苦參和苦豆子的主要有效單體成分，具有四環喹嗪啶類結構, 屬弱堿性生物堿[6]。近年來，氧化苦參堿在纖維化疾病中也頗多研究。Zhao Hong-Wei等[7]研究發現氧化苦參堿可以有效減輕CCl4誘導的肝纖維化。Chen Chen等[8]研究發現氧化苦參堿可能通過下調NF-κB表達來抑制腎臟纖維化。一項研究[9]發現，在博來霉素誘導的肺纖維化小鼠模型中，氧化苦參堿通過降低了TGF-β、p-Smad2和p-Smad3的表達水平，從而改善肺纖維化。Chen Xiaohong等[10]研究發現氧化苦參堿的給藥抑制了鼠肺成纖維細胞的增殖，使細胞停滯在G0/ G1期，并降低了細胞周期調節蛋白cyclin D1的表達，同時，氧化苦參堿以劑量依賴的方式抑制成纖維細胞中膠原蛋白的穩態產生以及α1（I）前膠原和α2（I）前膠原的表達。這些結果表明，氧化苦參堿可以減輕博來霉素誘導的小鼠肺纖維化。由此可見，氧化苦參堿在治療IPF具有光明的前景。

1.2 甲基蓮心堿與IPF

甲基蓮心堿（Neferine）是從睡蓮屬植物的種子胚芽中提取分離的一種雙芐基異喹啉類生物堿[11]。近年來，關于甲基蓮心堿在纖維化疾病中作用有大量的文獻報道。Chen Mo-Si等[12]研究表明甲基蓮心堿通過下調TGF-β1表達水平減輕CCl4誘導小鼠的肝纖維化程度，并調節ALT / AST水平，改善肝功能。Niu Chang-He等[13]研究發現甲基蓮心堿通過調節Th1 / Th2平衡、抗炎、抑制SP-D表達來預防胺碘酮引起的肺纖維化。Zhao Libo等[14]研究發現甲基蓮心堿可通過抑制博來霉素誘導小鼠模型NF-κB和TGF-β1的增加水平，同時可逆轉SOD活性的降低以及MDA和MPO活性的提高，從而減輕肺纖維化。甲基蓮心堿減輕博來霉素誘導的肺纖維化的機制可能與其抗發炎，抗氧化，抑制NF-κB和TGF-β1表達有關，因此，甲基蓮心堿有希望成為治療IPF的候選者。

2 萜類化合物與IPF

萜類化合物在自然界中廣泛存在，其種類繁多，根據分子結構的不同，主要分為單萜化合物、倍半萜化合物、二萜化合物、三萜化合物多萜化合物五大類[15]。近年來，萜類化合物中紫杉醇、丹參酮IIA的相關藥理作用引起越來越多學者關注。

2.1 紫杉醇與IPF

紫杉醇（paclitaxel）為一種天然的二萜類化合物，分子式為C47H51NO14，最初是從美國西部的紅豆杉樹皮提取得到[16]。由于紫杉醇可以誘導細胞有絲分裂停滯，具有細胞毒性，因此廣泛應用于治療癌癥[17]。近年來，紫杉醇在IPF的研究得到廣泛關注。一項研究[18]發現，在博來霉素誘導的大鼠模型中，使用紫杉醇治療后，大鼠模型中I型和III型膠原沉積減少，TGF-β1的表達水平下調，改善了大鼠肺纖維化，提高肺纖維化大鼠的存活率。Wang Congjie等[19]研究發現低劑量紫杉醇在體外可逆轉A549細胞和肺泡上皮細胞EMT表型，而低劑量紫杉醇在體內可通過上調miR-140的表達，抑制TGF-β1/ Smad3信號通路，同時上調E-鈣粘蛋白表達，下調波形蛋白表達，從而改善博萊霉素誘導的大鼠模型中的肺纖維。因此，紫杉醇在IPF中的臨床應用中將會有很好的發展前景。

2.2 丹參酮IIA與IPF

丹參酮IIA（Tanshinone IIA）是丹參的活性成分中的一種，是二萜類化合物[20]。近年來也有很多關于丹參酮IIA在肺纖維化疾病研究報道。Wang Dong-Tao等[21]研究發現丹參酮IIA可通過抑制TGF-β/ Smad和NF-κB信號通路的激活改善慢性腎臟疾病模型小鼠的腎臟纖維化和炎癥，使小鼠的腎功能得到改善。Tang Haiying等[22]使用10μM丹參酮IIA在體外預處理肺泡上皮細胞可抑制TGF-β信號轉導及觸發的EMT，減少Ⅰ型膠原的產生；在體內丹參酮IIA（15mg/kg）可降低博來霉素誘導的大鼠模型中TGF-β、磷酸化Smad2和Smad3的表達水平，減輕肺纖維化程度。一項研究[23]發現丹參酮IIA在矽肺病模型組大鼠中可有效抑制TGF-β1誘導Smads磷酸化，尤其是細胞核中Smad3的持續磷酸化，并上調了矽肺成纖維細胞中Smad7的表達，從而導致ECM沉積減少，同時還下調I型膠原蛋白，II型膠原蛋白和α-SMA的表達水平，從而改善矽肺纖維化程度。An Lin等[24]發現丹參酮IIA可通過調節Nrf2減少博萊霉素小鼠模型細胞外基質的沉積，同時通過其抗氧化藥理作用激活Nrf2 / GSH信號通路來抑制肌成纖維細胞增殖中的谷氨酰胺分解，達到抑制肺纖維化的作用，綜上，丹參酮IIA對IPF的治療存在一定程度的潛力。

3 黃酮類化合物與IPF

黃酮類化合物是植物中最大的一類多酚類化合物，具有二苯基丙烷的共同結構，由兩個芳香環通過三個碳連接而成，在食用植物和藥用植物中含量豐富[25]。黃酮類化合物已被證明有多種藥理作用，包括強抗氧化劑[26]、抗癌[27]、抗炎[28]。目前的研究已經發現的黃酮類化合物已有5000多種，其中黃芩素、 槲皮素等在IPF中的潛在作用也得到研究者的證實。

3.1 黃芩素與IPF

黃芩素(Baicalein)分 子 式為C15H10O5， 主要從黃芩中提取得到，是黃芩的主要活性成分之一。近年來，大量文獻報道黃芩素具有抗纖維化作用。Wang Wei等[29]研究發現黃芩素可通過抑制PI3k / Akt信號通路誘導肌成纖維細胞凋亡改善腎間質纖維化。另外一項研究[30]發現，在自發性高血壓心肌纖維化大鼠模型中，使用黃芩素治療后，大鼠的血漿BNP水平、心臟/體重比值及室間隔厚度降低，左心室心肌膠原體積分數、I型前膠原蛋白、III型前膠原蛋白表達水平下調，大鼠的心功能得到改善。Liu Wei等[31]研究發現在博來霉素誘導小鼠模型中，使用黃芩素治療后，小鼠細胞中的I型膠原蛋白的合成受阻，成纖維細胞減少，小鼠肺纖維化程度減輕。Gao Yan等[32]研究發現黃芩素通過抑制miR-21的表達水平和抑制TGF-β/ Smad信號通路使博來霉素模型小鼠肺部脯氨酸含量和α-SMA水平減低，肺指數增加， 小鼠肺泡炎和肺纖維化程度明顯減輕。綜上，黃芩素可能是治療IPF的潛在藥物。

3.2 槲皮素與IPF

槲皮素（Quercetin）是廣泛分布于植物界中的黃酮類化合物，存在于蔬菜、水果和中草藥中[33]。近年來，槲皮素在抗肺纖維化的藥理作用有大量的文獻報道。Veith C,Drent M等[34]發現槲皮素通過增加Nrf2活性來增強抗氧化效應來消除博來霉素誘導的人正常肺上皮細胞產生ROS，同時，槲皮素可通過抗氧化的藥理作用來減輕IPF患者的全身炎癥反應。Hohmann Miriam S等[35]證實槲皮素增加了衰老的IPF成纖維細胞對FasL和trail誘導的凋亡的敏感性,并在老年小鼠實驗性纖維化模型中抑制肺纖維化的進展。Park Hee K等[36]研究發現槲皮素通過其抗氧化活性來減少百草枯造模肺中成纖維細胞分布和膠原蛋白沉積。Han Weihong 等[37]研究發現槲皮素通過抑制b-catenin信號通路來阻止α-防御素-1和α-防御素2誘導肺成纖維細胞增殖和膠原合成。以上研究表明槲皮素在未來治療IPF中將會扮演著重要角色。

4 展望

近年來，中藥作為天然產物一直在癌癥和其他疾病的預防和治療中發揮著關鍵作用，本綜述概述了近年來關于中藥治療肺纖維化疾病的相關研究，以及中藥對于肺纖維化疾病具有潛在的益處，其機制可能涉及在抗氧化、抗炎、抗增殖、抑制TGF-β1/ Smads等相關信號有關，但是中藥治療IPF具體分子機制，還需要進行更多的試驗研究。總而言之，在未來IPF治療的發展過程中，中藥必定扮演著不可或缺的角色。